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II 型戊二酸血症 (GA-II)引起非酮症低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症的线粒体疾病
　　II 型戊二酸血症 (GA-II),也称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD），是一种遗传性疾病，会干扰人体分解蛋白质和脂肪产生能量的能力。未完全加工的蛋白质和脂肪会在体内积聚，导致血液和组织变得过于酸性（代谢性酸中毒）。患有这些疾病的人缺乏或缺乏一种酶，这种酶可以阻止体内某些化学物质（蛋白质和脂肪）的分解，从而导致血液和尿液中几种有机酸的积累。GA-2 代表“2 型戊二酸血症”。患有 GA-2 的人在将脂肪和蛋白质分解为身体能量方面存在困难。GA-2 的症状属于两种不同疾病组的一部分： 脂肪酸氧化疾病和有机酸疾病。

　　GAII 中可能缺乏的两种酶是电子转移黄素蛋白 (ETF) 和 ETF 脱氢酶 (ETFDH)。GAll 的严重程度在受影响的个体之间差异很大。酶完全缺乏会导致一种称为新生儿 GAll 的严重疾病，这种疾病与寿命短有关，有时还与特定的身体出生缺陷有关。患有这种类型的人可能生来就有身体异常，包括大脑畸形、肝脏肿大、肾脏畸形、面部特征异常和生殖器异常。它们还可能散发出类似出汗脚的气味。这种疾病不太严重的形式称为晚发性 GAll，可能出现在婴儿期、儿童期甚至成年期。大多数情况下，GAll 首先出现在婴儿期或幼儿期，表现为代谢危机的突然发作，可能导致虚弱、行为改变（例如喂养不良和活动减少）、恶心、呕吐和低血糖（低血糖）。GAII 是一种常染色体隐性遗传病，由ETFA、ETFB或ETFDH基因突变引起。治疗方法取决于严重程度和症状，但通常包括低脂肪、低蛋白质和高碳水化合物饮食。

　　在最严重的 II 型戊二酸血症病例中，受影响的个体也可能出生时出现身体异常。这些可能包括脑畸形、肝脏肿大（肝肿大）、心脏衰弱和增大（扩张型心肌病）、充满液体的囊肿和其他肾脏畸形、面部特征异常和生殖器异常。II 型戊二酸血症也可能引起类似于出汗脚的特征气味。

　　一些受影响的个体在童年后期或成年期开始出现不太严重的症状。在最轻微的 II 型戊二酸血症中，成年期出现的肌肉无力可能是该疾病的第一个迹象。

　　疾病其他名称：电子转移黄素蛋白缺乏、EMA、ETFA 缺乏、ETFB 缺乏、ETFDH缺乏症、乙基丙二酸己二酸尿症、2 型戊二酸血症、戊二酸尿症，2 型、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、多种 FAD 脱氢酶缺乏症。

　　一、病因与发病机制

　　1、病因

　　当一个人从父母双方继承了一个不起作用的基因时，就会发生隐性遗传病。如果一个人接受了该疾病的一种工作基因和一种非工作基因，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会表现出症状。两个携带者父母每次怀孕都会传递非工作基因并因此生出受影响孩子的风险为 25%。与父母一样，每次怀孕生下孩子为携带者的风险为 50%。孩子从父母双方获得工作基因的机会是 25%。男性和女性的风险相同。

　　2、发病机制

　　分子发病机制

　　II 型戊二酸血症 (GA-II)，也称为多酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (MADD)，是一种脂肪酸、某些氨基酸和胆碱氧化的常染色体隐性遗传性疾病，主要由 α/β 突变引起-电子转移黄素蛋白（ETF，由ETFA、ETFB编码）或电子转移黄素蛋白-泛醌氧化还原酶（ETF-QO，由ETFDH编码）的亚基。这些基因座分别位于染色体 15q23-q25、19q13.3 和 4q32-qter 上 。GA-II的临床特征是低酮或非酮性低血糖和代谢性酸中毒，生化特征是通过将电子转移到ETF的许多（至少八种）黄素蛋白脱氢酶的底物（或其衍生物）的积累和排泄。ETF 或 ETF-QO（将电子从 ETF 转移到呼吸链泛醌库的蛋白质）的缺陷会导致脂肪酸氧化受损，从而导致三磷酸腺苷 (ATP) 合成受损、糖异生不足以及不同器官中脂质过度积累。生化研究可以证明血清中不同长度的脂肪酰肉碱和尿液中的多种有机酸升高。肝脏活检可提示脂肪变态，肌肉活检可提示伴有脂质蓄积的空泡性肌病。

　　GA-II 脂肪酸代谢紊乱。电子转移黄素蛋白（ETFA、ETFB）或电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）基因突变。这些基因分别编码电子转移黄素蛋白（ETF）和电子转移黄素蛋白-泛醌氧化还原酶（ETF-QO）的α/β亚基。ETF和ETF-QO是脂肪酸β-氧化电子传递过程中的关键转运蛋白。在线粒体中，位于基质中的 ETF 从参与脂肪酸氧化的几种含有 FAD 的酰基辅酶 A 脱氢酶接收电子。ETF 将电子转移至位于线粒体内膜的 ETF-QO，随后电子被传递至呼吸链中的泛醌。因此，ETF 或 ETF-QO 的功能障碍会导致脂肪酸 β-氧化的最终过程失败，从而导致脂肪酸 ATP 生物合成受到干扰、脂质过度积累和糖异生受到干扰，复合物 I（NADH：泛醌还原酶）、复合物II（琥珀酸：泛醌还原酶）、复合物 III（泛醇：细胞色素 C 氧化还原酶或细胞色素 bc1 复合物）、复合物 IV（细胞色素 C 氧化酶）。

　　ETF 是线粒体基质中的异二聚体蛋白，由 α (ETFA) 和 β (ETFB) 亚基组成。它接受来自几种参与脂肪酸氧化的酰基辅酶A脱氢酶以及一些参与氨基酸和胆碱代谢途径的脱氢酶的电子。然后电子被转移到位于线粒体内膜的 ETFDH，然后 ETFDH 将电子转移到电子传递链中的泛醌（辅酶 Q）。因此，ETF-ETFDH复合物的损伤会导致多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）以及几种氨基酸和胆碱的代谢损伤。由于 ETF-ETFDH 复合体受损，一些酶受到间接影响：

　　脂肪酸氧化短链酰基辅酶A脱氢酶中链酰基辅酶A脱氢酶极长链酰基辅酶A脱氢酶氨基酸代谢异戊酰辅酶A脱氢酶（亮氨酸代谢）短链/支链酰基辅酶A脱氢酶（异亮氨酸代谢）异丁酰辅酶A脱氢酶（缬氨酸代谢）α酮己二酸脱氢酶、戊二酰辅酶A脱氢酶（赖氨酸和色氨酸代谢）胆碱代谢二甲基甘氨酸脱氢酶肌氨酸脱氢酶

　　二、临床表现

　　1、临床描述

　　多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）代表了一种临床谱，其中最严重的个体在新生儿期出现严重失代偿，无论有或没有先天性异常。病情较轻的患者可能会在新生儿期之后的任何时间出现。当受到代谢应激源的挑战时，他们可能会出现代谢失代偿，或者出现肌病和运动不耐受的慢性症状。新生儿筛查 (NBS) 能够识别晚发型的无症状新生儿。早期诊断和治疗可以预防此类病例的并发症。根据严重程度（从最严重到最不严重），临床表现可分为三类：

　　I 型： 新生儿起病，伴有先天异常和代谢失代偿

　　类型II： 新生儿起病，伴有代谢失代偿，无先天性异常

　　类型III： 迟发性进行性或波动性肌无力以及横纹肌溶解症发作

　　1.1 新生儿发病伴有先天性异常（I 型），该组代表了最严重的 MADD 谱系。

　　代谢失代偿。新生儿在出生后几个小时内就会出现症状，常见的表现是严重的代谢性酸中毒，导致呼吸急促和呼吸窘迫。这可能伴有严重的低血糖和高氨血症。其他特征可能包括肌张力低下和肝肿大。经常有“汗脚”气味。尽管进行了干预，但临床状况通常会恶化，而且预后非常差：大多数受影响的新生儿在出生后第一周就死亡。

　　面部特征畸形：通常存在相关的畸形面部特征。最典型的特征：

　　前发际线高、宽鼻梁、鼻子短，鼻孔前倾，人中长、上唇呈帐篷状、中面部后缩、耳朵位置低。

　　肾脏：受影响新生儿的特征性肾脏畸形是大囊性肾脏。肾脏可能很大并且很容易触及。产前羊水过少也可能导致波特序列（是婴儿在子宫内因羊水过少而出现的非典型外貌）。

　　生殖器：已在受影响的男性中描述了尿道下裂和尿道下裂。

　　肌肉骨骼：一些受影响的婴儿被发现有单手掌折痕和/或摇底脚。

　　神经病学：受影响的新生儿出现代谢性脑病。可能会发生继发于严重低血糖、电解质失衡或高氨血症的癫痫发作。表现为异位的神经元迁移缺陷可以在脑部 MRI 或尸检中看到。

　　1.2 无先天性异常的新生儿发病（II 型）

　　新生儿通常在出生后几天内出现如上所述的代谢失代偿。预后非常差：大多数受影响的个体无法在最初的发作中存活下来。那些幸存下来的人通常会在婴儿期晚些时候死亡，要么是由于肥厚性心肌病，要么是类似雷氏综合征的代谢失代偿复发。

　　1.3 迟发型（III 型）

　　这是最常见的类型。从婴儿期到成年期的任何时间，迟发性 MADD 的体征和症状都可能变得明显。在 350 名晚发性 MADD 患者的队列中，诊断时的平均年龄为 17.6 岁，范围为 0.13 岁至 69 岁。在该队列中，33.1% 的受影响个体患有急性代谢失代偿，85.3% 患有慢性肌肉骨骼症状，包括肌肉无力、运动不耐受或肌肉疼痛。大约 20% 的受影响个体同时出现急性代谢失代偿和慢性症状。晚发性 MADD 患者经常被 NBS 检测为无症状新生儿。然而，他们在就诊时可能没有已知的 MADD 诊断，因为未进行 NBS 或呈假阴性。

　　代谢失代偿：受影响的个体可能会出现反复发作的呕吐，并伴有非酮症低血糖、代谢性酸中毒和肝功能障碍，这通常是由感染或禁食等代谢应激源引起的。肝功能障碍表现为肝酶升高、高胆红素血症和凝血障碍，是可逆的。如果不治疗，个体可能会患上脑病。

　　肌肉骨骼：大多数受影响的个体会出现慢性肌肉症状，如肌无力、疲劳、肌痛和运动不耐受，这些症状对核黄素治疗有反应。

　　最常见的肌病表现是进行性或波动性近端肌病。颈部肌肉和咬肌无力也很常见。

　　进行性无力可能涉及呼吸肌，导致急性或亚急性呼吸衰竭。

　　快速进展的近端肌病和呼吸衰竭可能类似于格林-巴利综合征 (GBS)。在这种情况下考虑 MADD 很重要，因为早期开始核黄素治疗可能会导致 MADD 患者的症状完全消失。

　　肌电图和神经传导速度 (NCV) 等电生理学研究有助于区分 MADD 和 GBS，因为这些研究通常显示 GBS 周围神经脱髓鞘的证据。然而，应立即通过血浆酰基肉碱谱和尿液有机酸测定进一步区分。

　　患有 MADD 的个体有发生横纹肌溶解的风险，这可能在代谢失代偿的急性发作期间表现出来。

　　脊柱弯曲综合征的特征是椎旁肌肉选择性受累引起的躯干进行性前屈。

　　心脏：肥厚型心肌病见于严重的新生儿发病表现。然而，晚发形式的代谢失代偿期间可能会出现心律失常和舒张功能障碍，并且可能致命

　　神经病学：极少数情况下，晚发性 MADD 患者除了近端肌病外，还可能出现严重的感觉神经病。神经病的主要症状是四肢麻木和感觉共济失调。这些个体的 NCV 显示出严重的轴突感觉神经病变。核黄素治疗无法逆转感觉神经病变。

　　GA-2 可引起称为代谢危机的疾病发作。

　　代谢危机的一些最初症状是：

　　极度困倦、行为改变、心情烦躁、肌肉无力、没胃口。

　　其他症状如下：

　　发烧、恶心、腹泻、呕吐、低血糖、血液中酸性物质水平升高，称为 代谢性酸中毒

　　如果代谢危机不得到治疗，患有 GA-2 的儿童可能会出现：

　　呼吸问题、癫痫发作、昏迷，有时导致死亡

　　症状可能首先出现在新生儿期或童年后期，有时甚至是成年期。

　　2、生化特征

　　血液中多种酰基肉碱的升高与尿液中多种有机酸的增加相结合，高度提示 MADD，如支持性实验室发现中所总结的那样。

　　血浆酰基肉碱概况。晚发性较温和型的个体可能表现出不太显着的特征，仅 C6、C8、C10 和 C12 升高。此外，如果在晚发型个体的无症状阶段进行，酰基肉碱谱可能是正常的。

　　血浆肉碱测定可能显示游离肉碱非常低。在这种情况下，酰基肉碱谱可能会错误地正常。因此，在血浆游离肉碱极低的情况下，补充肉碱后应重复血浆酰基肉碱谱。

　　晚发型患者的尿液有机酸谱可能不太显着，仅乙基丙二酸和己二酸升高与轻度二羧酸尿症相关。对于晚发型患者，如果在无症状期进行尿液有机酸检测，则可能是正常的。

　　体外探针分析。将个体的成纤维细胞与棕榈酸一起孵育，并在孵育 96 小时后测定培养基中的酰基肉碱。严重时C16大量积累，而下游酰基肉碱C14、C12、C10和C8不增加。相比之下，C14、C12、C10 和 C8 在较温和的形式中增加，而 C16 相对较低。

　　3、基因表型相关性

　　ETFDH。大多数晚发性 MADD（III 型）患者的该基因具有致病性变异。

　　ETFA和ETFB致病性变异在新生儿出现 MADD（I 型和 II 型）的个体中相对更常见。

　　4、基因型-表型相关性

　　基因型-表型相关性可见于导致 MADD 的三个已知基因（ETFA、ETFB和ETFDH）：

　　双等位基因致病无效变异或严重影响mRNA表达或稳定性并导致蛋白质完全缺乏的致病变异会导致最严重的 MADD 形式（即，新生儿出现先天性畸形 [I 型]）。

　　影响活性位点的致病变异和/或致病性剪接位点变异导致残留酶活性极低，更常导致新生儿出现无先天性异常的情况（II 型）。

　　具有至少一种不影响活性位点、mRNA表达或 mRNA 稳定性的致病性错义变异的受影响个体通常具有相对较高的残留酶活性，从而导致迟发和较轻的疾病（III 型）。

　　5、患病率

　　MADD 非常罕见。确切的患病率尚不清楚。出生时的发病率估计为 1:250,000 。它在中国更为常见，是脂质沉积性肌病的最常见原因。汉族人群中致病性c.250G>A变异的携带频率估计为 1.35%，这意味着该人群的疾病患病率为 1:22,000

　　6、鉴别诊断

　　1、具有类似症状的疾病

　　I 型戊二酸尿症是一种罕见的遗传性代谢性疾病，由戊二酰辅酶 A 脱氢酶缺乏引起。患者出生时通常情况良好，但在婴儿/儿童早期出现呕吐、癫痫发作和意识下降等急性事件，通常与重感冒或胃肠炎等感染有关。患者可能出现躯干和四肢不自主运动（肌张力障碍或手足徐动症），并可能出现智力障碍。

　　III 型戊二酸尿症是一种罕见的代谢性疾病，其特征是从体内排出异常高水平的戊二酸。GAIII 是一种常染色体隐性遗传疾病，由琥珀酰辅酶 A：戊二酸辅酶 A 转移酶 (SUGCT) 基因突变引起，由于症状差异很大，有些患者仍然无症状，因此没有明显的表型。

　　中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）是一种罕见的代谢性疾病，其特征是中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏。脂肪的分解（代谢）需要这种酶。低血糖（低血糖）、缺乏能量（嗜睡）、嗜睡、癫痫、昏迷以及与肝脏脂肪变化相关的最终死亡通常与感染和能量摄入减少有关。在低血糖期间，测试通常显示尿液中二羧酸、己酰甘氨酸和辛二酰甘氨酸的含量增加。血液酰基肉碱显示辛酰基肉碱 (C8) 增加且 C8/C10 酰基肉碱比例增加 (>2)。然而，确诊的患者通过仔细管理很容易得到治疗，并且具有良好的长期预后。

　　2、核黄素代谢紊乱

　　核黄素代谢紊乱可能类似于多发性酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 (MADD)（生化和临床）或与 MADD 具有重叠的表型特征，应被视为主要鉴别诊断。随着外显子组测序的频繁使用，推测许多被诊断患有未知遗传病因的 MADD 的个体将被鉴定为具有与核黄素代谢紊乱相关的遗传改变。

　　核黄素的细胞摄取由跨膜蛋白 hRFVT1、hRFVT2 和 hRFVT3（分别由SLC52A1、SLC52A2和SLC52A3编码）介导。然后核黄素通过核黄素激酶转化为辅酶黄素单核苷酸，然后通过FAD合酶（由FLAD1编码）转化为黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD ）。

　　FAD 是 ETF/ETFDH 复合物从脂肪酸和一些氨基酸的氧化到线粒体内膜电子传递链的电子传递的辅助因子 。如果 FAD 生物发生有缺陷，ETF/ETFDH 复合物的电子传递就会受到损害，这可能会导致类似于 MADD 的临床表现（因为 MADD 是由 ETF-ETFDH 复合物本身受损引起的；

　　AD =常染色体显性遗传；AR =常染色体隐性遗传；MADD = 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；

　　4、新生儿发病的 MADD

　　先天性异常。新生儿发病的严重肉毒碱棕榈酰转移酶 II 缺乏症是表中唯一与先天性异常相关的疾病。

　　AR =常染色体隐性遗传；FAO = 脂肪酸氧化；MADD = 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；MOI =继承方式；XL = X连锁

　　1.酰基肉碱谱和尿液有机酸谱有助于区分全身性原发性肉碱缺乏症和MADD；这些测试在急性发作期间和补充肉碱后更有用。

　　5、迟发性MADD

　　上表中的所有疾病均以常染色体隐性方式遗传。GSD = 糖原累积病

　　1.通常由感染或禁食引起

　　2.患有复发性横纹肌溶解症

　　3.酰基肉碱谱和尿液有机酸谱有助于区分全身性原发性肉碱缺乏症和MADD；这些测试在急性发作期间和补充肉碱后更有用。

　　6、脂质贮积性肌病

　　迟发性 MADD 通常在肌肉活检后诊断，显示脂质沉积性肌病 (LSM)。LSM的鉴别诊断包括MADD、全身性原发性肉碱缺乏症、中性脂质沉积病伴鱼鳞病、中性脂质沉积病伴肌病

　　7、其他

　　炎症性肌病。除了遗传因素外，炎症性肌病，特别是多发性肌炎，与迟发性 MADD 的肌肉表现相似。

　　三、临床诊断

　　1、提示性发现

　　1.1 新生儿筛查 (NBS) 结果异常

　　MADD 的 NBS 主要基于对干血斑上分析物 C4、C5 和 C8（有或没有其他高级酰基肉碱种类）的定量。

　　高于筛查实验室报告的截止值的多种酰基肉碱（C4、C5、C8 和其他较高酰基肉碱）值被认为是阳性，需要进行后续生化检测，包括血浆酰基肉碱和尿液有机酸谱

　　如果后续生化检测支持 MADD 的可能性，则需要进行额外检测来确定诊断

　　收到异常的 NBS 结果后需要立即开始医疗干预，同时进行额外的测试以确认诊断。

　　注意：最严重的新生儿发病形式的 MADD 出现在新生儿期，尽管已开始治疗。在发送 NBS 或结果之前，新生儿可能会出现症状。

　　1.2 有症状的个体

　　支持性（但通常是非特异性的）临床发现、支持性实验室发现和其他研究可包括以下内容。

　　临床结果

　　新生儿发病：

　　脑病、呼吸急促、肝肿大、张力减退

　　新生儿发病型可伴有或不伴有先天性异常。当存在时，主要的先天性异常是：

　　面部特征畸形、发育不良的肾脏、摇臂底脚、男性尿道下裂伴或不伴腱索

　　晚发（新生儿期后任何年龄出现体征和/或症状）：

　　阵发性呕吐伴低血糖和代谢性酸中毒、肌肉无力和/或运动不耐受、雷氏综合症样疾病、横纹肌溶解症、急性呼吸衰竭

　　2、支持性的实验室发现

　　非特异性发现：

　　低血糖（非酮症或低酮症），血糖通常低于 45 mg/dL、尿液分析显示低血糖情况下不存在酮体、代谢性酸中毒、高氨血症; 新生儿血氨水平可能超过200μmol/L，新生儿期后血氨水平可能超过100μmol/L。、肝脏转氨酶升高（AST、ALT）

　　肌酸激酶 (CK) 升高，尤其是晚发性肌病：

　　CK 值大于参考上限（范围 1,000-100,000 IU/L）五倍时提示横纹肌溶解症。

　　就诊时 CK 值大于 15,000 IU/L 会增加急性肾损伤的风险 。

　　3、具体调查结果

　　血液中多种不同长度大小的酰基肉碱的升高与尿液中多种有机酸排泄的增加相结合，高度提示 MADD。

　　血浆酰基肉碱谱通常显示：

　　C4、C5、C5DC、C6、C8、C10、C12、C14:1、C16 和 C18:1 升高。

　　尿液有机酸分析显示多种有机酸升高，包括：

　　乳酸、戊二酸、2-羟基戊二酸、2-羟基丁酸、2-羟基异己酸、3-羟基异戊酸、5-羟基己酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、其他二元酸

　　尿液酰基甘氨酸测定显示：

　　异丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸、己酰甘氨酸、甘氨酸

　　注意：由于这些代谢物的单独升高并不完全是 MADD 特有的，并且可能是间歇性的，因此需要进行后续测试来确定 MADD 的诊断。

　　4、其他研究

　　脑 MRI可能会在 T 2加权图像中显示脑室周围白质、基底神经节和胼胝体的信号强度增加。在最严重的新生儿形式中，可能会出现皮质下异位。

　　4.1 肌肉成像、活检和酶学：

　　受影响肌肉群的 MRI 通常显示脂肪浸润和水肿。

　　横纹肌溶解症发作外的肌肉活检，在伴有肌病表现的迟发型形式中，显示脂质沉积性肌病的线粒体外脂质积累特征，可能伴有辅酶 Q 10 缺乏。

　　线粒体呼吸链复合物的活性降低也有报道 。

　　注意：MADD 的诊断不需要肌肉成像、活检和酶学检查。

　　5、建立诊断

　　MADD 的诊断是先证者血液中多种酰基肉碱含量升高，同时尿液中多种有机酸排泄增加和/或通过鉴定ETFA、ETFB或ETFDH中的双等位基因致病（或可能致病）变异来确定MADD 的诊断。

　　注意：根据 ACMG/AMP 变异解释指南，术语“致病变异”和“可能的致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可以用于临床决策。本节中提及的“致病变异”应理解为包括任何可能的致病变异。

　　6、分子遗传学检测方法

　　6.1 NBS结果异常 当 NBS 结果和其他实验室检查结果提示 MADD 的诊断时，分子遗传学检测方法可以包括连续单基因检测或使用多基因组：

　　连续单基因测试：

　　序列分析检测小的基因内缺失/插入以及错义、无义和剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因删除/重复。

　　首先对ETFDH进行序列分析。如果仅发现一种致病性变异，则进行基因靶向删除/重复分析以检测基因内删除或重复。其次执行ETFA或ETFB的序列分析。如果仅发现一种致病性变异，则进行基因靶向删除/重复分析以检测基因内删除或重复。最后，对剩余基因进行序列分析。如果仅发现一种致病变异，则进行基因靶向删除/重复分析以检测基因内删除或重复。

　　包括ETFA、ETFB、ETFDH和其他感兴趣基因的多基因组最有可能确定该病症的遗传原因，同时限制对意义不确定的变异和不能解释疾病的基因中致病性变异的识别。潜在的表型。

　　6.2 有症状的个体

　　对于具有与迟发性 MADD 或未接受治疗的新生儿发病 MADD 相关的症状的个体（因为症状出现在 NBS 结果返回之前、未进行 NBS 或 NBS 产生假阴性结果），分子遗传学检测方法可以包括连续单基因测试或使用多基因组。

　　当未考虑 MADD 的诊断时，可以选择全面的 基因组检测（不需要临床医生确定可能涉及哪些基因）。外显子组测序是最常用的；基因组测序也是可能的。

　　四、遗传模式

　　1、继承方式

　　多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）以常染色体隐性方式遗传。

　　2、家庭成员面临的风险

　　先证者的父母

　　受影响儿童的父母是绝对杂合子（即根据家族史推测是一种ETFA、ETFB或ETFDH 致病性变异的携带者）。

　　建议先证者的父母进行分子遗传学检测，以确认父母双方都是ETFA、ETFB或ETFDH致病性变异杂合子，并进行可靠的复发风险评估。（尽管迄今为止 MADD 中尚未报道新发致病变异，但已知常染色体隐性遗传病中新发变异的发生率较低但可观。

　　杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。

　　先证者的兄弟姐妹

　　如果已知父母双方均为ETFA 、 ETFB或ETFDH致病性变异杂合子，则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会受到影响，50% 的机会成为无症状携带者，25% 的机会成为无症状携带者。不受影响且不是携带者的机会。

　　杂合子（携带者）没有症状，也没有患上这种疾病的风险。

　　先证者的后代

　　除非受影响个体的生殖伴侣也患有 MADD 或者是携带者，否则后代将是 ETFA 、ETFB或 ETFDH 致病性变异的专性杂合子（携带者）。

　　其他家庭成员

　　先证者父母的每个同胞都有 50% 的风险成为ETFA、ETFB或ETFDH致病性变异的携带者。

　　3、生化测试

　　生化检测对于携带者检测没有用，因为携带者没有异常的生化模式。

　　4、相关遗传咨询问题

　　有关评估高危亲属以进行早期诊断和治疗的信息，请参阅管理、高危亲属评估。

　　家庭计划

　　确定遗传风险、澄清携带者状态以及讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是怀孕前。

　　向受影响的年轻人、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

　　5、产前检测和植入前基因检测

　　分子遗传学检测。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出ETFA、ETFB或ETFDH致病性变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测。

　　生化测试：产前诊断的生化检测并不可靠。

　　五、疾病管理当在诊断评估过程中怀疑多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）时（即，由于新生儿筛查阳性后酰基肉碱谱和尿有机酸谱异常，或评估成人运动不耐受和/或肌无力），应进行治疗应立即启动。

　　治疗计划的制定和评估、受影响个人及其家人的培训和教育以及避免饮食治疗的副作用（即营养不良、生长障碍）需要采用多学科方法，包括多个专科医生，并由专门的代谢中心进行监督和专业知识。

　　1、避免长时间不进食患有 GA-2 的婴幼儿需要经常进食，以防止低血糖或代谢危机。您的代谢医生会告诉您孩子需要多久喂一次奶。一般来说，通常建议婴儿每四到六个小时喂养一次。有些婴儿需要吃得比这更频繁。夜间喂养婴儿很重要。如果他们不自己醒来，可能需要被叫醒才能吃饭。您的代谢医生和营养师将为您的婴儿提供适当的喂养计划。您的医生还会根据您孩子的需要为您制定“病假日”计划，供您在孩子生病期间或其他不吃饭的时候遵循。

　　随着孩子年龄的增长，您的代谢医生将继续建议您应该多久进食一次。当身体健康时，许多患有 GA-2 的青少年和成人可以在长达 12 小时内不进食而不会出现任何问题。他们可能需要终生继续接受其他治疗。

　　2、 饮食通常建议低脂肪、低蛋白质和高碳水化合物的饮食。碳水化合物为身体提供多种可用作能量的糖。事实上，对于需要这种治疗的儿童来说，饮食中的大部分食物应该是碳水化合物（面包、麦片、面食、水果、蔬菜等）。不要从饮食中去除所有脂肪和蛋白质。患有 GA-2 的儿童需要一定量的每种物质才能正常生长。

　　3.核黄素、左旋肉碱和辅酶 Q10

　　3.1 补充核黄素

　　98% 的晚发 GA-II 对核黄素有反应 。核黄素是黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 的前体，FAD是ETF、ETFDH 和多种线粒体酶（例如酰基辅酶 A 脱氢酶）的辅因子，而且还作为辅酶进入呼吸链复合体 I 和复合体 II ( 47 , 48 ) 。核黄素缺乏可能是由于不同的机制造成的：细胞核黄素摄取减少和FAD合成减少；减少 FAD 转运至线粒体；FAD 与脱辅基酶的异常结合；FADP酶增加的分解代谢增加。文献报道了核黄素替代GA-II的治疗效果。通过增加线粒体内 FAD 水平，以晚发型形式补充高剂量核黄素（100-300 毫克/天）可促进 FAD 与 ETF 或 ETF-QO 结合，从而稳定 ETFDH 酶并增强其活性 。核黄素通常被认为是 GA-II 最重要的治疗剂，除了众所周知的对运动功能和严重肌张力低下的影响外，之前的一项研究还观察到对智力障碍的有益改善，尽管很难区分这些影响是否是由核黄素引起的单独补充或多种药物组合。研究表明核黄素反应性 GA-II 与 ETFDH 基因缺陷有关。

　　呼吸链中的电子传递系统。核黄素转化为 FAD，作为 ETF 和 ETFDH 的辅因子，也作为复合物 I 和 II 的辅酶进入呼吸链。

　　3.2 补充左卡尼汀（左旋肉碱）

　　肉碱参与长链脂肪酸从细胞质转运至线粒体基质进行β-氧化，肉碱转运蛋白缺陷导致长链脂肪酸和甘油三酯的积累。由于肉碱结合物通过尿液流失，GA-II 患者容易出现肉碱缺乏症，可能需要口服肉碱（左旋肉碱 50-100 mg/kg/天）补充

　　肉碱穿梭系统。一旦游离脂肪酸到达线粒体，它就会被脂肪酰辅酶 A 合成酶 (FACS) 加工成脂肪酸酰辅酶 A 分子，穿过线粒体外膜。肉碱被肉碱棕榈酰转移酶 1 (CPT1) 用于合成酰基肉碱，酰基肉碱通过肉碱转位酶 (CACT) 穿过线粒体内膜。最后，酰基肉碱被肉碱棕榈酰转移酶 2 (CPT2) 转化回肉碱和脂肪酸酰基辅酶 A 分子，在线粒体基质内进行 β-氧化，并通过 CACT 将游离肉碱转运回细胞质。

　　3.3 补充辅酶 Q10

　　辅酶 Q (CoQ) 也称为泛醌，定位于线粒体内膜，充当从电子传递链复合物 I、复合物 II 到复合物 III 的移动电子和质子转运蛋白。CoQ 还通过接受来自 ETF-QO 的电子并将其传递给复合物 III，将线粒体脂肪酸 β-氧化与电子传递链连接起来。最近的一项研究表明，迟发型 GA-II 和肌病型 CoQ10 缺乏症是等位基因疾病。携带 ETFDH 常染色体隐性突变的患者表现出继发性辅酶 Q10 缺乏，并且骨骼肌活检中呼吸链复合物的活性降低 。CoQ10 治疗可以补偿核黄素反应性 GA-II 患者成纤维细胞中线粒体氧化应激的增加，这很可能是由错误折叠的 ETF-QO 蛋白变体与 CoQ10 结合减少引起的。与核黄素一样，辅酶 Q10补充剂（60-240 毫克/天）应尝试用于所有迟发性 GA-II，尤其是迁延性病程 。例如，一名16岁的男性患者因肌肉无力而住院。基因检测结果证实 GA-2 存在 ETFDH 缺乏症。CoQ10治疗方案：先40mg，持续3个月，然后剂量调整为20mg，持续6个月，长期使用则改为10mg。3个月后，患者病情明显好转。第8年随访时，他的血液CK正常，肌肉活检显示没有肌肉空泡纤维和脂滴增加。使用CoQ10 进行适当治疗后，症状显着改善。

　　4. 在任何疾病开始时及时就诊当您的孩子出现以下任何情况时，请务必咨询您的医疗保健提供者：

　　没胃口、精力不足或极度困倦、呕吐、腹泻、感染、发烧

　　在患病或感染期间，患有 GA-2 的儿童发生低血糖或代谢危机的机会要高得多。他们生病时需要喝液体并吃额外的碳水化合物——即使他们不饿——否则他们可能会出现代谢危机。

　　5、初步诊断后的评估

　　

　　1.这些代表一般性建议；目前还没有关于禁食持续时间的共识指南。2.确保过夜葡萄糖供应充足3.核黄素转化为 FAD，它是 ETF 和 ETFDH 的辅助因子。通过增加 FAD 水平，晚发型核黄素补充剂可稳定 ETFDH 酶，从而增强其活性。

　　PO = 口服1.如果出现以下情况，家长或当地医院应立即通知指定的代谢中心：(a) 体温升至 38.5°C 以上；(b) 出现持续呕吐/腹泻或并发疾病的其他症状；(c) 出现新的神经系统症状。急性表现（例如嗜睡、脑病、顽固性呕吐、癫痫发作或进行性昏迷）通常发生在并发疾病和/或由于食欲不佳或长时间禁食而导致热量摄入不足的情况下。这些应该在医院环境中通过慷慨的热量支持来管理。对任何疑似或已证实感染的识别和治疗应同时进行。

　　注意：对于迟发性MADD，应尽快开始口服核黄素。IV = 静脉注射；mEq = 毫当量1.最初每 1-2 小时监测一次血糖水平。2.禁忌使用脂肪乳；补充热量应以碳水化合物的形式提供。3.请注意，单独碳酸氢盐治疗不足以纠正代谢性酸中毒。代谢性酸中毒的纠正依赖于通过葡萄糖提供热量支持来逆转分解代谢状态。

　　6、原发症状的预防

　　避免禁食和补充核黄素仍然是治疗的主要方法。此外，补充左旋肉碱以维持正常的肉碱水平和补充辅酶Q10也是有益的。根据疾病的严重程度，为一些受影响的个体规定限制脂肪和蛋白质的饮食（参见表现的治疗）。

　　7、预防继发并发症

　　管理最重要的组成部分之一（因为它涉及继发性并发症的预防）是对父母和护理人员的教育，以便在并发疾病或其他分解代谢应激源的情况下可以方便地进行勤奋的观察和管理。立即开始静脉注射含葡萄糖液体对于避免肝功能衰竭、横纹肌溶解、脑病和昏迷等并发症至关重要。

　　应向家长、初级保健提供者/儿科医生以及教师和学校工作人员提供紧急治疗的书面方案（急救卡）。紧急信件应总结MADD紧急治疗的关键信息和原则，并包含主要治疗代谢中心的联系信息。对于任何计划的旅行或假期，请考虑在旅行日期之前联系目的地附近的专业中心。

　　MADD 患者应急管理协议样本（急救卡）患者身份信息姓名：___________________________________________________出生日期：________________________________________________医疗记录号码：_______________________________________诊断此人已被诊断患有多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）。MADD是一种脂肪酸和氨基酸代谢的遗传性疾病。警告信号/症状并发感染、口腔摄入不良、呕吐或腹泻可导致代谢失代偿，导致呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒和昏迷。及时提供足够的热量（分解代谢的逆转）和静脉输液至关重要。如果治疗不充分，患者可能会出现严重低血糖、肝衰竭、肌肉衰竭、肾衰竭和永久性神经损伤。可能会发生严重的发病甚至死亡。急诊室管理即使没有临床脱水，也应立即开始静脉输液，以 1.5 倍的维持率使用 10% 葡萄糖和适当的电解质。必须立即防止或逆转分解代谢。如果酸中毒严重（pH <7.10 或碳酸氢盐 <10 mEq/L），可给予碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。不要等待实验室评估结果才开始静脉注射葡萄糖。最初每 1-2 小时监测一次血糖水平，并将血糖水平维持在 100 mg/dL 以上。实验室评估紧急实验室：STAT 血气（动脉或静脉）、氨和乳酸葡萄糖、肝转氨酶（AST、ALT）电解质含碳酸氢盐、血尿素氮 (BUN)、肌酐肌酸激酶 (CK)当怀疑感染时，进行全血细胞计数 (CBC) 进行分类和额外评估。如果可行，将发送额外的实验室：血浆游离肉碱和总肉碱、血浆酰基肉碱谱、尿液有机酸代谢中心接触此处应提供患者代谢中心的紧急联系电话或寻呼机。稳定患者的病情应该是首要任务。患者身份信息姓名：___________________________________________________出生日期：________________________________________________医疗记录号码：_______________________________________诊断此人已被诊断患有多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）。MADD是一种脂肪酸和氨基酸代谢的遗传性疾病。警告信号/症状并发感染、口腔摄入不良、呕吐或腹泻可导致代谢失代偿，导致呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒和昏迷。及时提供足够的热量（分解代谢的逆转）和静脉输液至关重要。如果治疗不充分，患者可能会出现严重低血糖、肝衰竭、肌肉衰竭、肾衰竭和永久性神经损伤。可能会发生严重的发病甚至死亡。急诊室管理即使没有临床脱水，也应立即开始静脉输液，以 1.5 倍的维持率使用 10% 葡萄糖和适当的电解质。必须立即防止或逆转分解代谢。如果酸中毒严重（pH <7.10 或碳酸氢盐 <10 mEq/L），可给予碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。不要等待实验室评估结果才开始静脉注射葡萄糖。最初每 1-2 小时监测一次血糖水平，并将血糖水平维持在 100 mg/dL 以上。实验室评估紧急实验室：STAT 血气（动脉或静脉）、氨和乳酸葡萄糖、肝转氨酶（AST、ALT）电解质含碳酸氢盐、血尿素氮 (BUN)、肌酐肌酸激酶 (CK)当怀疑感染时，进行全血细胞计数 (CBC) 进行分类和额外评估。如果可行，将发送额外的实验室：血浆游离肉碱和总肉碱、血浆酰基肉碱谱、尿液有机酸代谢中心接触此处应提供患者代谢中心的紧急联系电话或寻呼机。稳定患者的病情应该是首要任务。

　　患者身份信息姓名：___________________________________________________出生日期：________________________________________________医疗记录号码：_______________________________________诊断此人已被诊断患有多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）。MADD是一种脂肪酸和氨基酸代谢的遗传性疾病。警告信号/症状并发感染、口腔摄入不良、呕吐或腹泻可导致代谢失代偿，导致呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒和昏迷。及时提供足够的热量（分解代谢的逆转）和静脉输液至关重要。如果治疗不充分，患者可能会出现严重低血糖、肝衰竭、肌肉衰竭、肾衰竭和永久性神经损伤。可能会发生严重的发病甚至死亡。急诊室管理即使没有临床脱水，也应立即开始静脉输液，以 1.5 倍的维持率使用 10% 葡萄糖和适当的电解质。必须立即防止或逆转分解代谢。如果酸中毒严重（pH <7.10 或碳酸氢盐 <10 mEq/L），可给予碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。不要等待实验室评估结果才开始静脉注射葡萄糖。最初每 1-2 小时监测一次血糖水平，并将血糖水平维持在 100 mg/dL 以上。实验室评估紧急实验室：STAT 血气（动脉或静脉）、氨和乳酸葡萄糖、肝转氨酶（AST、ALT）电解质含碳酸氢盐、血尿素氮 (BUN)、肌酐肌酸激酶 (CK)当怀疑感染时，进行全血细胞计数 (CBC) 进行分类和额外评估。如果可行，将发送额外的实验室：血浆游离肉碱和总肉碱、血浆酰基肉碱谱、尿液有机酸代谢中心接触此处应提供患者代谢中心的紧急联系电话或寻呼机。稳定患者的病情应该是首要任务。

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　　患者身份信息姓名：___________________________________________________出生日期：________________________________________________医疗记录号码：_______________________________________诊断此人已被诊断患有多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）。MADD是一种脂肪酸和氨基酸代谢的遗传性疾病。警告信号/症状并发感染、口腔摄入不良、呕吐或腹泻可导致代谢失代偿，导致呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒、乳酸性酸中毒和昏迷。及时提供足够的热量（分解代谢的逆转）和静脉输液至关重要。如果治疗不充分，患者可能会出现严重低血糖、肝衰竭、肌肉衰竭、肾衰竭和永久性神经损伤。可能会发生严重的发病甚至死亡。急诊室管理即使没有临床脱水，也应立即开始静脉输液，以 1.5 倍的维持率使用 10% 葡萄糖和适当的电解质。必须立即防止或逆转分解代谢。如果酸中毒严重（pH <7.10 或碳酸氢盐 <10 mEq/L），可给予碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。不要等待实验室评估结果才开始静脉注射葡萄糖。最初每 1-2 小时监测一次血糖水平，并将血糖水平维持在 100 mg/dL 以上。实验室评估紧急实验室：STAT 血气（动脉或静脉）、氨和乳酸葡萄糖、肝转氨酶（AST、ALT）电解质含碳酸氢盐、血尿素氮 (BUN)、肌酐肌酸激酶 (CK)当怀疑感染时，进行全血细胞计数 (CBC) 进行分类和额外评估。如果可行，将发送额外的实验室：血浆游离肉碱和总肉碱、血浆酰基肉碱谱、尿液有机酸代谢中心接触此处应提供患者代谢中心的紧急联系电话或寻呼机。稳定患者的病情应该是首要任务。

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　　建议对 MADD 患者进行监测表现/担忧评估频率/评论代谢控制血浆游离肉碱和总肉碱、酰基肉碱、CK 和尿液有机酸每次访问时生长不良头围1及生长测量延迟获得发展里程碑监控发育里程碑。使用适合年龄的标准化评估组进行神经心理学测试如所须为受影响者和父母/照顾者提供标准化生活质量评估工具心肌病心电图、超声心动图对于严重的形式每年一次；对于较温和的演示，频率较低

　　CK = 肌酸激酶1.在婴儿和儿童中

　　8、应避免的因素/情况

　　避免以下情况：

　　禁食，包括计划手术或麻醉的准备期和恢复期

　　应激期间热量供应不足，尤其是禁食时（需要禁食/麻醉的手术或程序）

　　接种疫苗后热量不足。疫苗接种是安全的。

　　脱水（横纹肌溶解症和急性肾衰竭的风险）

　　高脂肪、高蛋白饮食，包括以减肥为目的的生酮或碳水化合物限制饮食，例如阿特金斯饮食法

　　挥发性麻醉剂和含有高剂量长链脂肪酸的麻醉剂，例如丙泊酚和依托咪酯。然而，低剂量丙泊酚、芬太尼和一氧化二氮的组合已成功用于 MADD 患者。

　　急性代谢危机期间避免静脉注射脂肪乳

　　9、对处于危险中的亲属的评估

　　有必要对任何年龄的所有高危同胞进行检测，以便早期诊断和治疗 MADD。对于未进行产前检测的高危新生儿同胞：与新生儿筛查同时进行家族 ETFA、ETFB或ETFDH致病性变异（如果已知）检测，或血浆酰基肉碱谱、血浆游离肉碱和总肉碱以及尿液有机物酸测定。

　　在血浆游离肉碱水平较低的情况下，酰基肉碱谱可能是正常的，在这种情况下，应在补充肉碱后重复测定。

　　10、怀孕管理

　　晚发性 MADD 患者通过低脂肪、高碳水化合物饮食成功怀孕的研究已发表。在妊娠中期和晚期增加蛋白质摄入量，以确保胎儿充分生长。此外，需要更高剂量的左卡尼汀。在整个怀孕期间继续补充孕前剂量的核黄素。

　　没有证据表明怀孕期间补充肉碱会对胎儿产生不良影响。

　　核黄素是一种 B 族维生素，被认为是一种必需营养素。尽管有报道，过量的核黄素很可能通过粪便和尿液排出，并且不会导致组织过度吸收，但关于因过量核黄素摄入而导致的不良妊娠或胎儿结局的已发表信息有限。

　　据报道，几位患有 GA-II 的年轻妇女生下了健康的孩子，没有任何并发症 。为了满足怀孕期间增加的蛋白质需求，可能需要高碳水化合物（>总热量的50%）、极低脂肪但补充蛋白质的六餐饮食（妊娠第二个月每天10克，妊娠第三个月每天 30 克），以满足增加的蛋白质需求。此外，如果出现不适或偶发性呕吐，建议每 2 小时补充一次葡萄糖（25-50 克），同时口服肉碱（3,000 毫克/天，由于疲劳感增加而增加至 4,000 毫克/天）、核黄素（100 毫克/天）和吡哆醇（300 毫克/天），临床和生化特征在怀孕期间保持基本稳定，这表明与充分的营养和医疗管理相关的仔细的临床监测可以改善女性的妊娠结局

　　11、正在研究的疗法

　　MADD 的实验性疗法很少。只有少数案例报告可以支持其实用性：

　　D,L-3 羟基丁酸钠 (NaHB)。据报道，酮体治疗后可获得良好的结果。酮体不仅可以替代缺失的内源性能量供应，还可以为大脑中髓磷脂的合成提供基础材料。因此，它可能有助于髓鞘再生和心肌病 。

　　苯扎贝特。Bezafibrate 是一种降血脂药，也是过氧化物酶体增殖激活剂受体的激动剂。它增加了几种参与线粒体脂肪酸氧化的酶的表达。据报道，苯扎贝特对一名受影响个体的酰基肉碱谱和 12 名 MADD 患者的皮肤成纤维细胞具有良好的结果

　　六、ETFDH基因新突变致新生儿多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症致死一例病例报告

　　1、案例展示

　　健康的非近亲父母在妊娠 32 + 6 周时因胎儿心动过缓和足先露而通过剖腹产出生了一名男性早产儿。妊娠的特点是羊水过少和存在大量脑囊肿，均在妊娠 28 + 2 周时检测到。新生儿体重为 1230 克（<10 个百分位），身长 40.0 厘米（10 个百分位），枕额周长 27.5 厘米（<3 个百分位）。第 1 分钟和第 5 分钟的 Apgar 评分分别为 7/8。患者因中度呼吸窘迫（FiO 2  > 0.3）需要持续气道正压通气（CPAP）通气进行呼吸支持，立即转入新生儿重症监护室。血气分析显示代谢性酸中毒（PH 7.11、PCO2 42 mmHg、PO2 60 mmHg、BE-16.2 mmol/L、HCO3- 13.3 mmHg、乳酸 6.2 mmol/L）。实验室检查显示高氯血症（> 110 mmol/L），血糖和氨血症正常值。临床特征主要为面部畸形（尖腭、低位耳朵）、第二和第四脚趾双侧并突以及空阴囊。开始用配方奶进行最小肠内喂养和全肠外营养。在出生后第2天，用碳酸氢盐难以纠正的高氯性代谢性酸中毒持续存在，并因肝转氨酶值高、高血糖（250 mg/dl）和糖尿而变得复杂。尿液酮体呈阴性。由于早产儿贫血（血红蛋白 8.6 g/dl），该婴儿接受了浓缩红细胞输血。B 型腹部超声显示肾脏大小正常但回声强，皮质髓质分化丧失。在 DOL 3 时，观察到白细胞减少伴中性粒细胞减少 (< 0.5 × 10 9 /L)，需要输注粒细胞刺激因子。代谢性酸中毒对每 6 小时 5 mEq/kg 的碳酸氢钠无反应。注意到尿液的“汗脚”气味。收集尿液样本以寻找有机酸，并使用血液样本进行扩大的新生儿血斑筛查和血浆酰基肉碱谱的测定，以识别最终的先天性代谢疾病。还收集先证者和父母的外周血样本进行基因检测。DOL 4 时，一般情况急剧恶化，出现严重呼吸衰竭和肾功能迅速恶化，利尿收缩，血尿素（171 mg/dl）、血清肌酐（1.8 mg/dl）和氨血症（225 mmol）增加。/L）。尽管进行了气管插管、有创机械通气和支持治疗，新生儿还是在 DOL 5 时死亡。由于父母拒绝，没有进行尸检。NBS 以及血浆和尿液检查的结果于 DOL 5 到达。血浆酰基甘氨酸分析结果异常，显示长链和中链酰基肉碱浓度升高，包括 C4、C5、C5DC/C6OH、C6、C14、C14:2、C14OH、C16、C16:1、C161OH、C18，以及精氨酸、瓜氨酸值升高、甘氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、酪氨酸支持GA II的诊断。尿液有机酸分析显示，尿液中乳酸、戊二酸、己二酸、异戊酸和对羟基苯酸排泄异常，且异戊酰甘氨酸水平升高。该结果强烈提示MADD的诊断，NBS的结果也证实了这一点。使用下一代测序进行的遗传分析显示，婴儿的 ETFDH 基因 (c606 + 1_606 + 2insT) 的典型剪接位点存在纯合突变。这种以前未报道的突变是从父母那里继承的，他们每个人都只携带一种杂合变异。在母亲的妹妹身上也检测到了同样的突变。常染色体隐性遗传 GA II 的诊断得到证实，因此向父母提供遗传咨询，告知他们在新怀孕的情况下生出受影响孩子的风险百分比。

　　2、讨论和结论

　　酰基辅酶 A (CoA) 脱氢酶 (ACDH) 是线粒体黄素蛋白家族，积极参与线粒体脂肪酸 β-氧化 (FAO)、支链氨基酸 (BCAA) 分解代谢和氨基酸分解代谢 。这些酶需要氧化黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 作为辅因子。FAD 的连续再氧化是由 ETF 和 ETFDH 的协同作用提供的。编码这些黄素蛋白的基因突变会引起各种不同的先天性代谢错误，即所谓的 MADD，其特征是导致下游效应的FAO和BCAA分解代谢途径受损，从而解释了典型的表型和特殊的实验室发现在我们的患者中观察到 。FAO 深入参与心脏、肾脏和骨骼肌的 ATP 生产途径以及糖酵解。在 MADD 中，其活性缺陷会导致糖酵解和糖原分解的代偿性过度激活，以确保细胞过程正确发挥作用所需的正确ATP供应。由于ETF或ETFDH突变导致戊二酰辅酶 A 脱氢酶功能障碍，导致戊二酸积累增加，从而导致代谢性酸中毒，而代谢性酸中毒并不能从碳酸氢盐推注的积极治疗中获益 。有缺陷的线粒体脂肪酸β-氧化过程对乙酰辅酶A的产生产生负面影响，导致大量脂肪酰基辅酶A以及相应的酰基甘氨酸和肉碱结合物的积累，肝脏和肌肉中的脂质积累增加，血液中蛋氨酸和蛋氨酸升高。苯丙氨酸水平，并降低酮体和血糖水平。在肝脏、心脏和肾小管上皮等组织中观察到脂质积累，这些组织使用脂肪酸作为主要能量来源。研究推测畸形可能是由于胎盘移植未纠正的有毒代谢物积累的结果。MADD 的正式临床诊断标准尚未建立。根据临床和支持性特异性和非特异性实验室检查结果的结合怀疑诊断，并需要鉴定 ETFA、ETFB或ETFDH基因中的双等位基因致病变异来确认。该患者生长迟缓，OFC 减少，尖腭，耳位低，第二和第四脚趾双侧并突，阴囊空，以及肾脏皮质髓质分化丧失。这与 I 型MADD中发生的先天性改变的描述是一致的，包括畸形的面部特征（前发际线高、鼻梁宽、鼻孔前倾、人中长、上唇凹陷、面中部后缩）、单手掌折痕、摇臂-男性底足、尿道下裂伴或不伴腱索。肾脏畸形伴大囊性肾脏和产前羊水过少、心肌病和肝肿大也可能出现。非特异性实验室检查结果包括非酮症或低酮症低血糖（血糖低于45 mg/dL）、高氨血症、肝转氨酶（AST、ALT）升高。在低血糖情况下尿液分析中不存在酮体是一个重要的实验室标志物，可能有助于在 NBS 结果获得之前在临床上将 MADD 相关的高乳酸血症与与克雷布斯循环原始代谢缺陷相关的其他病症区分开来。我们的患者记录的高血糖而不是低血糖可能是出生后第一天肠外营养的结果。串联质谱分析显示，血干斑上存在典型的血浆酰基肉碱谱，其中 C4、C5、C5DC、C6、C8、C10、C12、C14:1、C16 和 C18:1 酰基肉碱含量升高，强烈提示 MADD。尿液有机酸分析显示戊二酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸、2-羟基戊二酸、3-和5-的排泄增加。羟基己酸，与C4和C5甘氨酸缀合物，即异丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸、己酰甘氨酸、辛二酰甘氨酸结合。尿液中羟基异戊酸的排泄解释了患者尿液中难闻的脚臭味。然而，晚发病例的诊断可能具有挑战性，因为生化异常可能是轻微的、非典型的或仅在代谢失代偿期间才能检测到。MADD 鉴别诊断包括具有相似生化结果或重叠表型特征的核黄素代谢疾病，例如与新生儿发病形式的肉毒碱棕榈酰转移酶 II 缺乏症相关的严重先天性异常，以及新生儿短暂性 MADD 样疾病。后者不存在出生缺陷，是由继发性新生儿核黄素缺乏的杂合致病性变异导致的母体核黄素缺乏引起的，补充核黄素后情况显着改善。必须进行分子遗传学检测才能确诊。MADD 以常染色体隐性方式遗传，由功能缺失变异引起。最近的一项系统综述已分别鉴定出 ETFA、ETFB 和 ETFDH 基因的 36、19和280个致病变异。纯合或复合杂合无效致病变异或严重影响 mRNA 表达或稳定性的致病变异会导致蛋白质表达或功能完全丧失，并导致最严重的 MAD 形式。相反，涉及活性位点和/或致病性剪接位点变异的致病变异会产生非常低的残留酶活性，导致新生儿发病而无先天性畸形。不影响活性位点、mRNA表达或稳定性的错义突变具有相对较高的残留活性，并随后导致较温和的迟发型疾病（III型）。下一代测序遗传分析揭示了 ETFDH 基因中的纯合插入缺失变体 c.606 + 1 _606 + 2insT，位于典型的分裂位点。这种从两个杂合父母中分离出来的模糊变体不存在于一般群体频率数据库中，也从未在文献中报道过。计算机分析预测该变体可能会破坏蛋白质结构，根据美国医学遗传学和基因组学学院的标准指南，可以将其归为 IV 类。在该病例中，在新生儿死亡当天，通过扩大的新生儿筛查诊断出了 MADD，同时典型的血浆酰基肉碱谱和尿液有机酸分析结果与诊断一致。该病例强调了扩大新生儿筛查在先天性代谢疾病诊断中的重要性，这些疾病可能在出生时呈现复杂的临床表现。因此，在生命的最初几天采集血液样本至关重要，并且应该始终进行。此外，识别 ETFDH 基因中的新突变（例如本例）也可能会提高想要再次怀孕的父母的遗传咨询质量。

　　七、迟发性核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）：ETFDH基因突变的病例报告和流行病学

　　1、案例展示

　　情况1

　　先证者为一名 19 岁男性，有 3 个月的运动不耐受史、肌痛和肌无力，其中下肢更为严重。体格检查发现肌张力降低和近端肌肉轻度无力（MRC 4/5）。肌电图显示肢体肌肉发生肌病性运动单位变化，无自发放电。初步诊断为多发性肌炎，并开始服用泼尼松 1 mg/kg，持续 3 周，期间血清肌酸激酶 (CK) 水平从 911 U/L 降至 190 U/L（正常范围 0-174 U/L）。L），肌肉无力略有改善，但肌痛和运动不耐受仍然存在。其他生化指标水平也有所下降，但仍高于正常范围，包括 LDH（1624 U/L 至 1066 U/L）、AST（188 U/L 至 76 U/L）和尿酸（738 μmol/L 至665 μmol/L) 泼尼松治疗后。

　　情况2

　　情况1先证者的弟弟，一名 13 岁男性，有 1 年进行性肌无力和运动后肌痛加剧的病史。神经系统检查发现下肢肌张力降低和轻度近端无力（MMT 4/5）。生化检测显示血清CK（2165 U/L）、CK-MB（103 ng/ml）和尿酸水平（709 μmol/L）升高。下肢 MRI 显示短时反转恢复 (STIR) 序列中臀肌和大腿肌肉信号强度增加的局部区域，提示可能诊断为多发性肌炎。从右侧股二头肌的肌肉活检显示仅存在小灶性淋巴细胞浸润，但没有其他异常。超声心动图显示心室舒张功能轻度降低。他开始口服泼尼松（1 mg/kg），随后血清 CK（2165 U/L 降至 612 U/L）、CK-MB（103 ng/ml 降至 51 ng/ml）和尿酸水平（709μmol/L至415μmol/L），但肌肉症状没有改善。

　　该患者随后报告说，他有一个哥哥（先证者）有类似的症状，而他们的父母没有任何肌肉症状，也不是近亲结婚。左侧股四头肌的第二次肌肉活检没有提供任何炎症性肌病的证实证据，但显示出明显的肌纤维细胞质空泡，强烈提示脂质沉积性肌病。然后患者开始服用核黄素（30 mg，每天 3 次），并停用泼尼松。经过三天的核黄素治疗，肌肉力量和运动耐量已经有了相当大的改善。

　　怀疑患有迟发性 MADD，并从所有家庭成员中采集血液并送往 MyGenostics 进行基因分析。对 ETFA、ETFB 和 ETFDH 基因以及其他神经肌肉疾病相关基因进行了桑格测序。这确定了兄弟俩的外显子 3、chr4-159,603,421中存在 c.250G > A (p.A84T) 的纯合 ETFDH 基因突变，以及父母双方的杂合突变。ETFA、ETFB 或其他基因中未检测到变异。

　　核黄素治疗1个月后，兄弟俩的肌痛和运动不耐症均明显改善，近端肢体肌肉的MMT评分改善至5/5。此后，两名患者都能够自由行走和跑步，弟弟现在能够参加学校的体育活动。开始使用核黄素后，血清 CK 水平显着下降，并且在过去一年中，两名患者的血清 CK 水平均保持正常。

　　ETFDH c.250G > A 突变的遗传流行病学

　　通过 Pubmed 和中国万方数据库确定了已报告的具有 ETFDH 突变的 MADD 病例的频率。其中 244 人确诊了 EFTDH 突变。此后又报告了 137 例 EFTDH 突变相关的 MADD 病例，并将其添加到我们的研究中。迄今为止，超过 110 项研究报告了总共 381 例 MADD 病例，具有 113 种不同的 EFTDH 突变 。总体而言，c.250G>A突变是最常见的ETFDH突变，占报告病例的28.1%，其中59例为纯合子（包括我们的病例），48例为复合杂合子突变。其他常见突变在中国人群中为 c.770A > G (12.9%) 和 c.1227A > C (8.9%)，在土耳其人群中为 c.1130 T > C (6.3%) 。

　　进一步分析了中国不同省份/地区、东南亚国家以及全球已报告的 EFTDH 突变病例中 EFTDH 突变病例的分布以及 c.250G > A 等位基因的频率。c.250G>A突变MADD病例出现频率最高的地区是中国：福建、广州、潮汕地区、台湾和海南岛，这些地区都有较强的闽南背景。c.250G>A等位基因的百分比与中国及周边国家南方闽族人口的分布显着相关，表明c.250G>A突变的创始人效应在这个人群中。

　　泰国报告了三例带有 c.250G > A 突变的 MADD 病例，该国超过 10% 的人口是华裔 ，其中大多数是 2017 年从中国潮汕地区迁入的南方闽人。过去两个世纪。西方国家唯一报道的具有 c.250G > A 突变的 MADD 病例发生在法国，患者为一名华裔个体 。在韩国人、日本人或白种人中尚未报告任何 c.250G > A 突变病例。

　　2、讨论

　　文献报告了一个中国闽南家庭，其两个兄弟姐妹携带 ETFDH 基因中的 c.250G > A (p.Ala84Thr) 突变，该家庭表现出青春期发病的核黄素反应性多酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (MADD) 相关脂质的典型特征。储存肌病。此外，病例 2 还具有心室舒张功能障碍和心肌病的超声心动图证据，这在早发性 MADD 中很常见，但在晚发性 MADD 中很少见。由于迟发性 MADD 是一种罕见疾病，且症状不具有特异性，因此延误诊断和误诊的情况并不少见，正如目前最初被认为患有炎症性肌病的病例所发生的那样。尽管不如核黄素有效，但糖皮质激素治疗可能会在某些迟发性 MADD 病例中引起短期症状改善，这也可能提示炎症性肌病的诊断，并可能导致继续服用糖皮质激素和相关的类固醇副作用。文献的病例强调了在此类病例就诊时获得详细家族史的重要性，以及仅根据临床依据或在缺乏炎症性肌活检结论性证据的情况下诊断炎症性肌病的潜在陷阱肌病。

　　我们的病例是广东省潮汕地区病例，该地区在地理上靠近福建和台湾，那里报道了大多数 c.250G > A ETFDH 突变。这些地区共报道了 52 例纯合 c.250G > A突变病例，其中c.250G > A的携带频率估计为 1.35%。这些地区的人们有着相似的民族背景，讲闽南语。南方闽人在一千多年前就从中国中部河南省周边迁徙到偏远而孤立的闽南地区（第一次迁徙），并在过去几个世纪的第二次迁徙中进一步前往东南亚和海外。对于大多数东南亚国家的移民华人来说。表明c.250G>A突变在中国南方、秦岭以南地区更为常见，位于中国中部的河南省，历史上是闽南人口的起源，其等位基因频率为17%。c.250G > 9 例报告的MADD 病例中的突变。相比之下，位于华南、毗邻福建的江西省的一份报告在13例MADD病例中没有发现这种突变。c.250G>A突变的地理分布与中国和东南亚的闽南人群的分布和迁徙路线基本一致，强烈表明该人群存在奠基者效应。

　　3、结论

　　这些病例强调了在出现肌肉无力、肌痛和运动不耐受的患者中考虑诊断脂质沉积性肌病和 RR-MADD 的重要性，以及筛查 ETFDH 基因突变以确定对核黄素治疗有反应的患者的重要性。特别是，对于有这种表现的中国南方闽裔背景的个体，无论他们在中国还是已移居到其他国家，都应考虑诊断 RR-MADD 并筛查 c.250G > A ETFDH 突变。

　　本文参考：Prasun P. Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. 2020 Jun 18. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558236/

　　Li Q, Yang C, Feng L, Zhao Y, Su Y, Liu H, Men H, Huang Y, Körner H and Wang X (2021) Glutaric Acidemia, Pathogenesis and Nutritional Therapy. Front. Nutr. 8:704984. doi: 10.3389/fnut.2021.704984

　　De Pasquale, L., Meo, P., Fulia, F. et al. A fatal case of neonatal onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency caused by novel mutation of ETFDH gene: case report. Ital J Pediatr 48, 164 (2022). http://doi.org/10.1186/s13052-022-01356-w

　　Chen, W., Zhang, Y., Ni, Y. et al. Late-onset riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD): case reports and epidemiology of ETFDH gene mutations. BMC Neurol 19, 330 (2019). http://doi.org/10.1186/s12883-019-1562-5

　　往期合集

　　遗传代谢障碍疾病的营养管理（饮食疗法）

　　治疗遗传代谢障碍病的辅酶、排氮剂、线粒体鸡尾酒疗法

　　人体生化循环糖、脂肪、卟啉、氨基酸、嘧啶代谢通路

　　矿物质、金属（微量元素）吸收和运输代谢障碍类疾病

　　营养素或辅酶因子缺乏的遗传代谢障碍疾病

　　蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症

　　脂肪酸代谢障碍

　　碳水化合物代谢障碍：糖异生、葡萄糖果糖代谢障碍、糖原累积

　　线粒体脑肌病

　　遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等

　　尿素循环障碍UCD的诊断和管理建议指南

　　自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病

　　累及眼睛、肝脏、肾脏、心脏、肌肉损伤的遗传代谢障碍疾病