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第二节 抗精神病药
　　一、种类

　　（一）第一代抗精神病药物（典型抗精神病药物）

　　指主要作用于中枢D2受体的抗精神病药物，按化学结构可以分为：①吩噻嗪类氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静、氟奋乃静及其长效针剂、三氟拉嗪等；②硫杂蒽类的氯哌噻吨及其长效针剂、三氟噻吨及其长效剂、泰尔登等；③丁酰苯类如氟哌啶醇及其长效剂、五氟利多等；④苯甲酰胺类如舒必利等。吩噻嗪类按与D2受体的亲和力不同又可分为高效价药物（治疗剂量低）如奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇，等；低效价药物（治疗剂量高）如氯丙嗪、硫利达嗪等。此类药物自20世纪50年代以来广泛应用于临床治疗精神分裂症与各种精神病性障碍，主要治疗各种精神病性症状，对阳性症状的疗效较好。常用的口服抗精神病药长期治疗推荐的给药剂量见表28-2。

　　1.典型抗精神病药物的药理作用及适应证

　　典型抗精神病药物主要作用于脑内多巴胺D2受体，为D2受体阻断剂。其他药理作用包括对α1、α2肾上腺素受体、毒草碱M受体、组胺H-受体具有阻断作用。临床上治疗幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群具有明显疗效。对阴性症状及伴发抑郁症状疗效不确切。主要的适应证有：急慢性精神分裂症和分裂情感性精神障碍；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗与预防复发；谵妄和痴呆患者的行为障碍；躯体疾病伴发的精神病性症状；精神活性物质所致的精神障碍；妄想性障碍；边缘性人格障碍；儿童少年精神分裂症；广泛性发育障碍、Tourette综合征与Huntington病的精神与行为异常症状。

　　2.常用的第一代抗精神病药物

　　（1）氯丙嗪（Chlorpromazine）：

　　有口服和注射剂型，口服易吸收，2～4小时达血浆峰浓度，一周左右达稳态水平。口服药物的生物利用度为10%～33%，98%与血浆蛋白结合，易透过血-脑屏障和胎盘屏障，主要经肝脏代谢，有百余种代谢产物。半衰期为8～35小时，排泄以肾脏为主，少量经粪便排泄和乳汁分泌。氯丙嗪属于低效价药物，具多受体拮抗作用。有明显的抗精神病效果，兼有明显的镇静作用。适用于治疗以阳性症状为主的患者。注射可控制兴奋、激越。主要的不良反应有过度镇静，中枢和外周的抗胆碱能不良反应，明显的心血管反应（如心慌）和锥体外系反应（extra-pyramidal syndrome，EPS）等。氯丙嗪有效治疗量为 200～600mg/d，宜从小剂量开始，缓慢加量，维持期剂量可酌情减至200mg/d左右。治疗6～8周疗效不佳可换用其他不同化学结构的典型药物或第二代抗精神病药物物。

　　（2）奋乃静（Perphenazine）：

　　属于哌嗪类化合物，口服易吸收，1～4小时内达血浆峰浓度，生物利用度约为25%，90%以上与血浆蛋白结合，口服后3～5个半衰期内达血浆稳态浓度，主要经肝脏P450同工酶CYP 2D6代谢，血浆药物清除半衰期为8～21小时。主要经肾脏排泄。奋乃静属高效价的D2受体拮抗剂，治疗精神分裂症阳性症状有效，起始剂量为4～6mg/d，常用临床有效剂量为20～60mg/d。主要不良反应为锥体外系不良反应。对心、肝、肾躯体器官的不良影响较小。

　　（3）氟哌啶醇（Haloperidol）：

　　1958 年合成的第一个丁酰苯类药物，口服易吸收，生物利用度为40%～70%，92%与蛋白结合，口服后3～5小时达血浆峰浓度，连续给药一周达稳态浓度。主要在肝脏代谢，其代谢产物也有抗多巴胺作用，但作用程度明显小于母药。然而，还原氟哌啶醇可以转换为母药，从而产生抗精神病作用。母药的血浆半衰期为15～25小时。氟哌啶醇属于高效价抗精神病药，是目前对D2受体选择性最强的阻断剂。对阳性症状疗效较好。肌肉注射对兴奋、激越、躁狂症状及行为障碍效果较好，对阴性症状及伴发的抑郁症状疗效不确定。有效治疗剂量为6～20mg/d，维持治疗量以2～6mg/d为宜。主要的不良反应为锥体外系不良反应。对躯体器官的影响较小。但可引发心脏传导阻滞，有猝死病例报告。

　　（4）舒必利（Sulpiride）：

　　是苯甲酰胺类抗精神病药物，口服吸收较慢，3～8小时达血浆峰浓度，半衰期约8小时。是选择性D2受体阻断剂，主要作用于边缘系统。对纹状体D2受体作用较弱，临床引发EPS作用较其他典型抗精神病药物略低，高剂量时EPS较多出现。该药低剂量200～600mg/d时有一定抗抑郁作用。治疗阳性症状的剂量可高于1000mg/d。静脉滴注舒必利200～600mg/d，连续1～2周，有缓解紧张症的疗效。对伴发抑郁症状的精神分裂症可选用。主要的不良反应为失眠、烦躁、高催乳素血症，以及锥体外系症状，也可出现心电图改变及一过性GPT升高。

　　（5）第一代长效抗精神病药物：

　　长效抗精神病药物主要有两种剂型，一种剂型如长效氟奋乃静癸酸酯和氟哌啶醇癸酸酯，是药物与酯类结合形式溶解在芝麻油中注射使用。氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯约需3个月达到稳态，停止治疗数月后仍能检测到相当水平的血药浓度。另一种为口服长效药物五氟利多（Penflurid），属二苯丁哌啶类衍生物。其特点是进出脑组织较慢，作用时间相对较长。五氟利多的半衰期是65～70个小时，作用时间可达一周。长效抗精神病药物的常用治疗剂量为：哌普噻嗪棕榈酸酯，50～100mg，2～4 周（肌肉注射）一次；氟奋乃静癸酸酯，12.5～50mg，2～3周（肌肉注射）一次；三氟噻吨癸酸酯，20～40mg，2～3周（肌内注射）一次；氟哌啶醇癸酸酯，50～100mg，2周（肌内注射）一次；五氟利多，10～40mg，每周（口服）一次。长效抗精神病药物的疗效、不良反应与同药物的口服普通片剂相同，但适用于服药依从性不良的患者，主要用于慢性精神分裂症的维持治疗，预防复发。

　　3.典型抗精神病药物的局限性

　　（1）改善认知功能缺陷的疗效不明显：典型抗精神病药物不能有效改善执行功能、工作记忆、言语记忆、视觉运动、语流、精细运动功能等方面的障碍；但对改善注意力障碍有部分疗效。药物的抗胆碱能作用或为了改善药物不良反应EPS而合并使用抗胆碱能药物都可能会使记忆障碍恶化。

　　（2）对原发阴性症状的疗效微小；有时因为EPS可产生继发性阴性症状与抑郁症状。

　　（3）约有30%的患者其阳性症状不能有效缓解。

　　（4）引发锥体外系和迟发性运动障碍的比例较高。

　　（5）患者用药的依从性不好。

　　（6）药物对患者的社会功能和自我照料能力下降的改善作用较小。

　　（二）第二代抗精神病药物（非典型抗精神药物）

　　第二代抗精神病药物与传统抗精神病药之间有一些不同，主要体现在受体结合情况，不良反应方面及对精神分裂症患者的效用谱方面的差异。总体上，与传统抗精神病药相比，第二代抗精神病药物治疗阴性症状的疗效要好，急性运动障碍的不良反应较少，导致迟发性运动障碍的风险低。这些药物也可以改善精神分裂症患者的认知障碍与抑郁症状。受体结合方面具有较高的5-羟色胺（5-HT）2受体阻断作用，称多巴胺（DA）-5-HT（serotonin）受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，等。

　　1.氯氮平（Clozapine）

　　氯氮平于1958年在瑞典被合成，1972年在奥地利和瑞典上市。氯氮平是第一个第二代抗精神病药物，在精神分裂症的药物治疗发展历史上具有里程碑式的意义。氯氮平是第一个可有效治疗对其他药物无效的难治性精神分裂症的药物，也是第一个用来治疗社会退缩、情感淡漠等阴性症状的药物，有助于患者重新回归社会生活。氯氮平很少产生EPS，也是迄今为止极少引起迟发性运动障碍的抗精神病药物之一。通过长期用药观察发现氯氮平选择性抑制中脑边缘通路的多巴胺神经元，而很少作用于纹状体通路上的多巴胺系统，这是氯氮平不引起EPS的重要特性之一。氯氮平对结节漏斗部多巴胺能系统影响小，故不会引起高催乳素血症。氯氮平是第二代抗精神病药物物的开创者。1990年美国FDA同意氯氮平治疗难治性精神分裂症患者和因为严重EPS或迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的精神分裂症患者。我国在1980～2000年近20年间使用此药非常普遍，近年来作为一线使用正逐渐减少。

　　氯氮平对多种受体包括5-HT2A、5-HT2B、α-肾上腺素和胆碱受体有亲和性，与D2受体的亲和性相对较低。氯氮平对5-HT2受体亲和性较高，也具有5-HT2A激动作用，因此可抗焦虑和抗抑郁。对组胺H1型受体和乙酰胆碱毒蕈碱样M1受体的强亲和性，以及对σ受体的低亲和性等多受体作用特点，显示其临床作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。氯氮平因引起低血压与镇静，应从低剂量开始（12.5～25mg/d），以隔天25或50mg的速度增加。氯氮平与之前已用的一个抗精神病药合用时，交叉药物滴定的原则是氯氮平剂量达到100mg/d时，应减少以前药物的剂量。典型的目标剂量为 300～600mg/天。药物血清浓度超过350ng/ml时会有较好的治疗效果。对治疗无反应的案例应测定其药物浓度水平，治疗期间对其疗效反应的评估时间要比大多数药物长，有些患者需要3～6个月才能出现疗效。如果氯氮平连续治疗6个月仍无疗效，可缓慢增加至最大剂量900mg/天。

　　治疗适应证：①难治性精神分裂症患者；②出现严重迟发性运动障碍的精神分裂症患者；③分裂情感性障碍、难治性躁狂和严重精神病性抑郁症；④小剂量（25mg/天）用于帕金森病和因多巴胺激动剂所致精神障碍患者的治疗。

　　氯氮平的风险与不良反应，及其处理措施如下：

　　粒细胞缺乏症：在氯氮平治疗的第一年内粒细胞缺乏症的患病率可达0.8%，治疗的前3个月最多见。通过血液系统的监测已使粒细胞缺乏症所致的死亡人数明显下降。氯氮平治疗的头6个月需每周检查白细胞计数，之后每两周检查一次。目前已建立了以白细胞和中性粒细胞绝对数计数为基准的严格规范用药指南（表28-2）。

　　表28-2 对服用氯氮平治疗的患者血液学监测指南

　　如粒细胞缺乏症病情继续进展，应立即请血液科专家会诊。采取隔离措施和预防性应用抗生素以预防感染。粒细胞集落刺激因子可用于缩短粒细胞缺乏症的患病持续时间。尽管锂盐可使白细胞数目增多，但它不能用来治疗或预防氯氮平引起的粒细胞缺乏。一旦患者服用氯氮平后导致粒细胞缺乏，以后不应再使用该药。氯氮平禁用于患有骨髓及外骨髓增殖障碍的患者，以及活动期结核或人类免疫缺陷病毒感染所致免疫功能受损的患者，因为这些情况会增加患粒细胞缺乏症的风险。氯氮平也禁与引起骨髓抑制的药物如卡马西平等合用。

　　氯氮平很少引起EPS。需注意氯氮平有引起恶性综合征（NMS）的风险，事实上也确实有单用氯氮平引起NMS的报道。服用氯氮平的患者如果有发热症状时需注意排除是否有感染，粒细胞缺乏或NMS等情况。

　　镇静是氯氮平最常见不良反应，在用药早期这一反应尤其明显。减少药物剂量，耐受此不良反应后或在临睡前给药通常可减轻镇静作用。

　　心血管作用：大多数患者服用氯氮平后会引起低血压和心动过速。此外有氯氮平引起致命性心肌炎和扩张性心肌病的罕见报道。心肌炎通常发生在开始使用氯氮平治疗的头三个星期以内，但扩张性心肌病要几年以后才会有明显临床表现。尽管这种情况很罕见，但研究报道由氯氮平引起心肌炎和扩张性心肌病的发生率要高于其他抗精神病药。

　　体重增加：是氯氮平很常见的不良反应，可使患者体重增加10%或更多。一项自然观察研究发现氯氮平要治疗4年以后体重才停止增加，且体重增加无剂量相关性。大量研究证实第二代抗精神病药物物会引起高血糖，血脂障碍及代谢综合征。使用氯氮平治疗需对体重和其他代谢指标进行监测，必要时进行干预。

　　流涎：1/3服用氯氮平的患者会引起夜间睡眠时出现明显的流涎。但由于氯氮平本身有很强的抗胆碱作用，故不可使用抗胆碱能药物来控制流涎症状。

　　癫痫发作：氯氮平可致癫痫发作，呈剂量依赖性。大多数氯氮平引起的癫痫发作是强直-阵挛型发作，但也可引起肌阵挛发作。剂量小于300mg/天时引起癫痫发作的风险为1%～3%；剂量在300～600mg/d时发作风险为2.7%；剂量超过600mg/d时发作风险为4.4%。由于氯氮平有致癫痫发作的风险，故除非患者在低剂量治疗时对药物反应欠佳，一般情况下不推荐氯氮平治疗剂量超过600mg/d。一旦有癫痫发作，需根据临床情况决定是否继续使用氯氮平治疗。卡马西平会增加骨髓抑制的风险，因此不能用于接受氯氮平治疗的患者。当前对于服用氯氮平治疗的患者而言，丙戊酸盐是最安全的预防癫痫发作的抗惊厥药。

　　抗胆碱能反应：口干，视物模糊，便秘，尿潴留等抗胆碱能作用为氯氮平治疗早期常见的不良反应。

　　强迫症状：氯氮平会加重强迫症状，这可能与5-HT2受体拮抗有关。加用SSRI类药物通常可以控制强迫症状。

　　撤药症状：氯氮平慢性治疗期间突然停药，大多数患者常出现撤药症状，表现为胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识紊乱。此外，还有严重运动障碍和肌张力障碍的报道，患者在停用氯氮平5～l4天内出现了严重的肢体、躯干和颈部肌张力障碍和运动障碍，运动不稳，蹒跚步态，吞咽时出现哽噎等。氯氮平的多受体作用可能是产生撤药症状的原因，应该在有严格适应证的情况下逐渐停用氯氮平可减少撤药症状。如果必须即刻停氯氮平，建议患者住院，预防胆碱能反跳症状，使用小剂量氯氮平治疗。

　　药物相互作用：氯氮平不可与导致骨髓抑制的药物如卡马西平合用。曾有氯氮平与高效价苯二氮䓬类药物合用引起呼吸抑制的个案报道。因此，服用氯氮平的患者不应合用苯二氮䓬类药物（尤其不可使用高剂量）。氯氮平主要通过肝CYP1A2酶代谢，其次是CYP3A3/4，当与能抑制或诱导这些肝药酶的药物合用时会改变氯氮平的血药浓度水平。与氟伏沙明或红霉素合用氯氮平的血药浓度会升高，合用苯巴比妥或苯妥英钠及吸烟的情况下会使氯氮平血药浓度下降。

　　2.利培酮（Risperidone）

　　利培酮是继氯氮平之后的第二代SDAs抗精神病药，目前有多种口服剂型（片剂，口服液和缓释剂）和长效针剂（见长效第二代抗精神病药物部分）。1994年在美国和欧洲上市，1997年在我国上市。口服生物利用度为70%～82%，在肝脏内主要经CYP 2D6代谢为9-羟利培酮，9-羟利培酮与母药物有同样的药理作用。母药物的血浆峰浓度出现在1小时以内，而9-羟利培酮出现在3小时以内，食物不影响药物在肠道内的吸收比例和程度。血浆蛋白结合率为88%，母药的消除半衰期为3小时，9-羟利培酮为24小时，主要由尿及粪便排出。利培酮有很强的中枢5-HT，尤其是5-HT2A和D2受体的拮抗作用，对D2受体的拮抗作用与氟哌啶醇相似，此外还表现出对α1和α2受体的高亲和性，但是对β受体和毒蕈碱样胆碱能受体的亲和性较低。因此对阳性症状的疗效与典型抗精神病药相似，且低剂量时锥体外系不良反应较少，对阴性症状有较好的疗效，镇静作用小，没有明显的抗胆碱能不良反应。目前还没有确切证据可证实利培酮的临床疗效与其血浆水平的关系。常见的不良反应为剂量相关性锥体外系不良反应和血催乳素水平增高，其他常见的不良反应包括镇静、头晕、体重增加等。利培酮常用治疗剂量：2～6mg/d。

　　适应证：急慢性精神分裂症，对首发和多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神症状均有效；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；治疗双相障碍躁狂发作以及与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

　　3.奥氮平（Olanzapine）

　　奥氮平作为氯氮平的衍生物1996年在美国和欧洲上市，1999年进入中国，目前有普通片剂、口崩片，国外有短效肌肉注射针剂和长效针剂。可用奥氮平针剂来治疗精神分裂症或躁狂发作引起的急性兴奋激越症状。

　　口服后5小时达血浆峰浓度，半衰期为31小时（21～54小时），可以每日一次用药。食物不影响奥氮平的吸收。93%的药物呈蛋白结合形式，年龄、性别或者种族对奥氮平血浆浓度的影响很小，血药浓度与临床疗效的关系不明确。在肝脏经CYPIA2、CYP2D6代谢，尚未发现有药理活性的代谢产物。老年人半衰期延长，主要由尿及粪便排出。奥氮平为多受体作用药物，阻断5-HT2A、D2以及Dl和D4受体，另外还阻断毒蕈碱样胆碱受体（M1）、H1、5-HT2A、5-HT3、α1受体。 它的 5-HT2A的阻断大约是其阻断多巴胺作用的8倍。奥氮平的药理特性与氯氮平相似，但基本上没有氯氮平的粒细胞缺乏症不良反应。动物研究中发现奥氮平阻断苯环己啶（PCP）效应，PCP是一种N-甲基-D天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，诱发的症状在许多方面非常类似于精神分裂症的阳性、阴性症状和认知损害，提示奥氮平治疗精神分裂症的作用涉及谷氨酸系统。目前精神分裂症的谷氨酸功能低下病因学假说已经引起了精神病学界的高度重视。奥氮平常用治疗剂量：5～20mg/d，高剂量可达30mg/d。

　　不良反应：嗜睡是奥氮平引起的常见不良反应，呈剂量依赖性。体重增加不良反应很常见且明显，治疗10周后平均体重可增加4.15kg。锥体外系症状与剂量有相关性，有恶性综合征、暂时性催乳素升高的个案报告。估计约有2%服用奥氮平的患者会引起转氨酶升高。多数患者不需停药转氨酶就可恢复正常，但对于有肝脏疾病或含有会加重肝脏毒性风险因子的患者应慎用奥氮平，患者应用奥氮平时需监测血清转氨酶水平。

　　适应证：急慢性精神病，对首发和多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神症状均有效；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；治疗双相障碍躁狂发作以及与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

　　药物相互作用：奥氮平对肝脏代谢影响很小。乙醇可增加奥氮平的吸收（>25%），导致嗜睡增加和发生体位性低血压。吸烟的患者可能需要较高的剂量，卡马西平和苯妥英通过诱导CYP 3A中度降低奥氮平浓度（≤50%），西米替丁可能增高奥氮平的浓度。

　　4.喹硫平（Quetiapine）

　　喹硫平的分子结构接近于氯氮平和奋乃静，属二苯西平类化合物，有速释和缓释等剂型。口服后1～1.5小时达峰浓度，血浆蛋白结合率为83%。消除半衰期6.9小时，服药后48小时达稳态浓度。喹硫平有多种代谢途径，大部分为无活性代谢产物，95%以上以代谢产物排泄，不足1%以原形药排泄，食物和吸烟对代谢无明显影响。老年和肝肾功能损害的患者，药物清除率减低，需要降低剂量30%～50%。 喹硫平对 5-HT2、H1、5-HT6、α1和 α2受体有很高的亲和性，与D2受体有中度亲和性，对D1受体有很低亲和性，对Ml和D4受体有极低亲和性。对不同精神分裂症动物模型（如多巴胺能和非多巴胺能行为模型）的深入研究显示喹硫平有很强的抗精神病作用。该药治疗阳性、阴性症状有效，引发锥体外系不良反应的危险性很小。对人体的研究提示喹硫平基本上没有锥体外系不良反应，但可引起催乳素浓度的暂时升高。

　　主要的不良反应是嗜睡、头晕和体位性低血压。此外喹硫平可引起甲状腺激素水平轻度降低，不伴有促甲状腺激素水平升高，这些改变尚未发现具有临床意义。对心血管系统无明显影响，偶尔出现QTc间期延长。喹硫平治疗剂量300～750mg/d。

　　适应证：急慢性精神分裂症与精神病性障碍：首次发作或急性恶化的精神分裂症和分裂情感障碍患者；帕金森病伴发精神病性障碍或抗帕金森病药物引发的精神病性障碍；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；器质性精神病；易发生血泌乳素水平升高、锥体外系不良反应及迟发性运动障碍的精神分裂症患者。单独治疗或与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

　　相互作用：CYP 3A4是喹硫平的主要代谢途径，如果合并使用影响该同工酶活性的药物，需要调整喹硫平的剂量。CYP 2D6为喹硫平的次要代谢途径，喹硫平与CYP lA2、3C9、2C19或3A4没有相互作用，西米替丁和安替比林与喹硫平没有相互的代谢影响，苯妥英为CYP 3A4诱导剂，能增加喹硫平清除率达5倍。锂盐、劳拉西泮（或其他苯二氮䓬类药物）、西米替丁、利培酮、氟哌啶醇、氟西汀和米帕明与喹硫平之间在药代动力学方面没有相互影响，不需调整剂量。合并使用硫利达嗪，使口服喹硫平清除率增加60%，需要调整剂量。

　　5.齐拉西酮（Ziprazidone）

　　齐拉西酮是一种苯异噻唑哌嗪型抗精神病药，有片剂与肌肉注射剂。口服吸收完全，达峰时间为6～8小时，生物利用度约为60%，与食物同服生物利用度增加一倍达100%，蛋白结合率>99%，多次用药1～3天达稳态，稳态时其消除相半衰期为6～10小时。齐拉西酮在肝脏被广泛代谢，在体内主要通过3个代谢途径清除，产生4种主要循环代谢产物：苯并异噻唑哌嗪（BITP）亚砜，BITP硫代酮，齐拉西酮亚砜及S甲基-二氢齐拉西酮。通过乙醛氧化酶还原是齐拉西酮代谢清除的主要途径。超过2/3的齐拉西酮通过这条途径代谢，临床上没有拮抗剂或诱导剂。齐拉西酮清除的第二条途径主要通过细胞色素P450酶CYP3A4氧化，其主要代谢产物药理活性不及母药的1%。不到1%的母药由尿液和粪便排泄。年龄，性别或肾功能损害对齐拉西酮药代动力学无明显影响。轻中度肝功能损害患者口服齐拉西酮后血药浓度比正常人升高30%，终末半衰期比正常人长2小时，在该类患者中使用应考虑降低剂量。

　　齐拉西酮是5-羟色胺2A和多巴胺D2受体的强拮抗剂，对5-HT2A和多巴胺D2受体的作用比值为11∶1。齐拉西酮对D3受体有强亲和性，对D4受体有中等程度的亲和性，对D1受体的亲和性较弱。齐拉西酮也是5-HT2c受体、5-HTlD受体的强拮抗剂，同时还是5-HT1A的强激动剂，并对NE、5-HT的再摄取具有中度抑制作用的优点。该药这些药理作用提示其对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、情感症状有治疗效果，且EPS较少。

　　美国食品药品管理局曾因为齐拉西酮延长QTc间期而延缓批准该药上市。早期对齐拉西酮治疗引起QTc间期延长比较，可能与该药代谢途径被几种常用的药物所抑制有关。这种药物相互作用可能导致严重的心脏复极延长，尖端扭转痉挛室速（torsadedepoint）和心源性猝死；其主要关键是在于使用了西沙必利（Cisapride）和羟苯哌啶醇（Terfenadine，特非那丁）治疗的患者。故齐拉西酮应避免与其他可能导致QT间期延长的药物合用，并纠正可能增加心律失常风险的电解质紊乱等情况。齐拉西酮与代谢抑制剂合用并未导致QT间期进一步增加。两项关于齐拉西酮合并治疗的较为系统的研究已进行6年，提供了相当多的有关安全性信息。使用该药物治疗应该进行基础心电图检查，并定期检查心电图。

　　适应证：精神分裂症和分裂情感性精神病；精神分裂症和分裂情感障碍的维持治疗，预防复发；与心境稳定药合并治疗双相情感障碍。

　　不良反应及安全性：主要不良反应为嗜睡、头晕、恶心和头重脚轻，偶有心动过速、体位性低血压和便秘。高剂量范围有与剂量相关的EPS发生。血清泌乳素水平与基线值无显著差异。与其他第二代抗精神病药物物比较，齐拉西酮引起体重增加轻微；对糖脂代谢亦无明显影响。

　　药物相互作用：齐拉西酮对 CYP 2D6、2C9、2C19、3A4、1A2酶的抑制作用很弱，与其他药物发生有临床意义的相互作用可能性较小。

　　剂量和用法：治疗急性精神分裂症患者，剂量为80～160mg/d，分两次与食物同服。慢性患者或预防复发维持治疗为40～160mg/d分次服用。齐拉西酮注射剂可用于控制伴急性躁动的精神分裂症患者，推荐剂量为每日10～20mg，根据需要最高剂量可达40mg。每隔2小时可肌内注射10mg；每隔4小时可注射20mg，最高剂量可达每日40mg。疗程一般为3天或3天以内。

　　6.阿立哌唑（Aripiprazole）

　　阿立哌唑是一种喹诺酮衍生物，口服吸收良好，达峰时间3～5小时，生物利用度87%，进食无影响，平均消除相半衰期为75小时。在肝脏该药经P450 CYP3A4、2D6多重生物转换途径消除，药物之间可能通过细胞色素P450酶发生相互作用。代谢产物脱氧-阿立哌唑对D2受体具有亲和性。经研究，性别、种族、吸烟、肝肾功能对阿立哌唑的使用剂量无明显影响。

　　阿立哌唑的药理作用与第一代、第二代抗精神病药不同，为5-羟色胺-多巴胺系统稳定剂。阿立哌唑对突触后多巴胺D2受体具有弱激动作用，DA活动过高时可以起到下调DA的活动，治疗精神分裂症阳性症状。该药对突触前膜DA自身受体具有部分激动作用，对DA活动降低的脑区可以上调DA功能，治疗精神分裂症阴性症状和认知功能损害。

　　适应证：精神分裂症和分裂情感性精神障碍。阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状疗效与其他抗精神病药相当，可改善情感症状及认知功能。美国FDA还批准了阿立哌唑治疗精神分裂症青少年（13～17岁）、双相躁狂少儿（10～17岁）与成人双相躁狂：单一治疗或辅助锂盐或丙戊酸钠治疗。

　　剂量和用法：阿立哌唑的起始剂量为10～15mg，每日一次用药。治疗有效剂量为10～30mg/d。研究显示在30mg/d以上提高剂量，疗效并不增加。

　　不良反应及安全性：常见不良反应为头痛、困倦、兴奋、焦虑、静坐不能、消化不良、恶心等。可引起静坐不能且与剂量无明显关系，亦可见到其他EPS不良反应。阿立哌唑短期临床研究结果显示血清泌乳素水平与基线比较有轻度下降，长期研究未发现有泌乳素水平升高。阿立哌唑对脂代谢的影响不显著。

　　药物相互作用：阿立哌唑经P450 CYP 2D6和3A4酶代谢，该药与其他药物的相互作用主要与经此酶代谢的底物有关。若与此酶的抑制剂合用可提高阿立哌唑的血药浓度。阿立哌唑对肾上腺素α受体有拮抗作用。目前尚未发现阿立哌唑过量中毒的文献报告。

　　7.氨磺必利（Amisulpride）

　　氨磺必利可以选择性地与边缘系统的D2、D3多巴胺能受体结合，但不与5-羟色胺能受体或其它组胺受体、胆碱能受体、肾上腺素能受体结合。高剂量氨磺必利主要阻断边缘系统中部的多巴胺能神经元而治疗阳性症状，而低剂量主要阻断突触前D2/D3多巴胺能受体，可以解释其对阴性症状的作用。

　　适应证：氨磺必利用于治疗以阳性症状（例如谵妄、幻觉、认知障碍）和（或）阴性症状（例如反应迟缓、情感淡漠及社会能力退缩）为主的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为特征的精神分裂症。

　　用法用量：日剂量小于或等于400mg，应一次服完；如剂量超过400mg，应分为两次服用。对于急性精神病发作，推荐剂量为400～800mg/d口服。根据个体情况（疗效不显著并且不良反应不明显），剂量可以提高至1200mg/天。对阴性症状为主的患者剂量为400mg/天。

　　不良反应及安全性：锥体外系症状（如震颤、肌张力亢进、流涎、静坐不能等）与剂量有关（日剂量300mg以上）。胃肠道反应：便秘、恶心、呕吐、口干等常见。内分泌异常：氨磺必利可导致血催乳素水平升高，可引起乳溢、闭经、男子乳腺发育、乳房肿胀、阳痿、女性性冷淡，一般停止治疗后可恢复。心血管异常：常见低血压。由于氨磺必利通过肾脏排泄。对于肌酐清除率为30～60ml/min的肾功能不全患者，应将剂量减半，对于肌酐清除率为10～30ml/min的患者，应将剂量减至1/3。肝脏损害患者不需调整剂量。嗜铬细胞瘤患者、催乳素依赖性肿瘤，如垂体催乳素腺瘤和乳腺癌等患者、严重肾脏损害（肌酐清除率lt;10ml/min）患者禁用。

　　药物相互作用：氨磺必利血浆蛋白结合率低（16%），在与蛋白结合方面无药物相互作用。由于氨磺必利的肝脏代谢量很小，预期不会对通过细胞色素CYP450同功酶代谢药物的药代动力学产生具有临床意义的相互作用，也不会产生酶诱导作用。

　　但禁止与以下可能引起尖端扭转性室性心动过速的药物联合应用：Ⅰa类（如奎尼丁，氢化奎尼丁，丙吡胺）及Ⅲ类（如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）抗心律失常药物，某些精神镇静药物（如硫利达嗪、氯丙嗪、左美丙嗪、三氟拉嗪、氰美马嗪、舒必利、硫必利、舒托必利、匹莫齐特、氟哌啶醇、氟哌利多），以及其他药物诸如：苄普地尔、西沙必利、美沙酮、二苯马尼、静脉用红霉素、咪唑斯汀、静脉用长春胺、卤泛群、喷他咪丁、司氟沙星、莫西沙星。

　　8.帕利哌酮（Paliperidone）

　　帕利哌酮是利培酮的活性代谢物9-羟利培酮，有较强的D2受体和5-HT2A受体阻断作用，可缓解精神病性阳性症状，同时改善认知和情感症状。但由于9位羟基的存在，帕利哌酮对α2受体阻断强度显著强于利培酮，通过阻断中枢去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元突触前膜的α2受体，使突触前膜去极化，突触囊泡内的去甲肾上腺素和5-羟色胺释放入突触间隙，增强5-HT和NE的神经传递，表现出抗抑郁活性。另外对D3受体同样有很强的阻断作用，可增加前额叶和扣带前回乙酰胆碱的是否，对社会认知的工作记忆、注意力及被动回避等方面可能有改善作用。对5-HT7的阻断作用可具有抗抑郁、改善昼夜节律及睡眠结构的作用。

　　适应证：精神分裂症。

　　治疗剂量：3～12mg/d。推荐6mg/d起始，无需滴定，每日一次，清晨以整片吞服；首发或首次治疗患者，年老体弱，伴有躯体疾病或已知对药物非常敏感的患者或门诊患者，可从3mg/d起始，尽快加到目标剂量。

　　不良反应及安全性：临床中最常见的不良反应是静坐不能和锥体外系障碍，高催乳素血症也较常见。

　　9.舍吲哚（Sertindole）

　　舍吲哚由丹麦Lendback公司研发，1998年因导致心脏不良反应QT间期延长而被暂时取消上市。在补充进行了一项包括5000例患者的研究以确定其能安全地处方后，2005年该药重新在欧洲上市，2009年美国FDA也批准该药用于治疗特定精神分裂症（即：其它药物无效的患者），我国尚无此药供应。舍吲哚血清半衰期为1～4天，每日一次给药，约两周达稳态血浆浓度。体外研究显示舍吲哚是5-HT2A、多巴胺D2和肾上腺素α受体拮抗剂，选择性作用于大脑边缘系统。其适应证为精神分裂症和分裂情感性精神病的急性期治疗。舍吲哚常见不良反应为：心动过速、轻度鼻充血、射精量减少、QT间期延长、体重增加和恶心。需要定期检查心电图观察QT间期。氟西汀和帕罗西汀均可使舍吲哚肾清除率降低50%，而卡马西平和苯妥因可使舍吲哚肾清除率增加50%，如果与这些药物合并使用，须调整舍吲哚的剂量。

　　10.洛沙平（Loxapine）

　　洛沙平是一种5-羟色胺2A/多巴胺D2拮抗剂，具有和氯氮平相关的化学结构，国内仿制药已上市。主要代谢产物是N-甲基-洛沙平，即阿莫沙平，是一种三环类抗抑郁药物。阿莫沙平具有去甲肾上腺能再摄取阻断特性，这可能是洛沙平抗抑郁作用的基础。国外有口服、注射剂及吸入剂等多种剂型。用于精神分裂症的治疗，推荐的初始剂量为34mg，每日两次，最高日剂量不能超过340mg。其主要不良反应为锥体外系不良反应。药物相互作用方面，与戊巴比妥钠有协同作用。

　　11.阿塞那平（Asenapine）

　　阿塞纳平对 DA、5-HT、NE及H受体有结合力，与其他SGA类药物及氟哌啶醇相比较，阿塞那平对以下受体，包括 5-HT2C，5-HT2A，5-HT7，5-HT2B，5-HT6，NEα1/2B，DA3 的亲和力较高。 2009年经美国FDA批准成年精神分裂症急性期治疗。起始剂量为5mg每日2次，最大剂量为10mg每日2次。主要常见的不良反应是嗜睡和焦虑，其他不良反应包括：体重增加、食欲增加、肌张力障碍、静坐不能、运动障碍、帕金森病症状（运动迟缓、震颤）、眩晕、味觉障碍、肌肉僵硬、乏力等。氟伏沙明（强CYP1A2抑制剂）和帕罗西汀（CYP2D6底物和抑制剂）可降低阿塞纳平的代谢。

　　12.鲁拉西酮（Lurasidone）

　　鲁拉西酮于2010年经美国FDA批准治疗精神分裂症。鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-HT7受体、5-HT2A受体，5-HT1A受体和 α2c-肾上腺素受体均有较高亲和力。鲁拉西酮治疗精神分裂症起始剂量为40mg/d，有效剂量范围为40-120mg/d。常见的不良反应有嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森综合征和焦虑等。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起糖脂代谢紊乱、ECG和QT间期改变，可能引起催乳素升高。鲁拉西酮主要由 CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂如酮康唑可降低其代谢。鲁拉西酮对其他精神药物（如比哌立登、氟硝西泮、地西泮和氟哌啶醇）的蛋白高亲和力影响较小。

　　13.布南色林（Blonanserin）

　　布南色林2008年在日本上市，对多巴胺D2、D3受体和5-HT2A受体有较强的亲和力。布南色林治疗精神分裂症的剂量范围为8～24mg/d，分2次饭后服用。布南色林可发生EPS，以静坐不能和帕金森综合征常见。但较少引起催乳素水平升高及食欲增加。布南色林主要通过CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的药物如酮康唑等与其同时服用时，能增加布南色林的血药浓度，因此两者合用时需注意。布南色林和CYP3A4酶的诱导剂如苯妥英钠、卡马西平、利福平等合用也需慎重。此外布南色林禁止与肾上腺素合用，因其可引起严重的低血压。

　　14.佐替平（Zotepine）

　　佐替平对中枢多巴胺D1，D2具有亲和力，也可与5-HT2，α-受体和组胺H1-受体结合，并抑制去甲肾上腺素的再摄取。佐替平及代谢物去甲佐替平的蛋白结合率为97%。用于治疗精神分裂症，起始剂量为口服25mg，每天3次，根据疗效每4天增加一次剂量，最高可达100mg，每天3次。在每天总量超过300mg时较易导致癫痫发作。而老年人、肝肾功能不全者应减量，开始25mg，每天2次，加量最大不超过75mg，每天2次。常见的不良反应为困倦、失眠、乏力、便秘、头晕、指颤、视力模糊、血压下降、心律失常、心电图改变。偶见：ALT、AST升高。可能引起Q-T间期延长。在药物代谢中涉及P450 CYP1A2和3A4。

　　15.伊潘立酮（Iloperidone）

　　伊潘立酮与5-HT2A和多巴胺D2和D3受体有高亲和力，对多巴胺D4，5-HT6和5-HT7，和去甲肾上腺素NEα1受体有中等亲和力，对5-HT1A，多巴胺D1，和组胺H1受体低亲和力。适应证：适用于成年精神分裂症的急性期治疗。由于其α肾上腺受体阻断作用，伊潘立酮必须从低起始剂量缓慢加量以避免直立性低血压。推荐的起始剂量是1mg每天2次。目标剂量范围6～12mg每天2次。最大推荐剂量是24mg/d。常见不良反应是眩晕、口干、疲劳、鼻充血、直立性低血压、嗜睡、心动过速和体重增加。当与其他中枢作用药物和乙醇联用时应小心使用。由于其α1肾上腺素能受体拮抗作用，伊潘立酮可能增强某些抗高血压药物作用。

　　16.哌罗匹隆（Perospirone）

　　哌罗匹隆主要阻断多巴胺-2、5-HT2受体而发挥作用。治疗精神分裂症，成人起始剂量为口服4mg，每天 3次，逐渐加量。维持量为每天 12～48mg，3次分服。根据年龄和症状适当增减剂量，每天剂量不得超过48mg。研究显示其主要不良反应为静坐不能，震颤，肌强直，构音障碍等锥体外系症状，失眠，困倦等。药物相互作用方面，严禁与肾上腺素合用；与P450的3A4酶选择性抑制剂（大环内酯类抗生素）合用时，可增加其血药浓度升高。

　　常用抗精神病药物的给药剂量见表28-3。

　　表28-3 常用抗精神病药（口服）推荐的给药剂量

　　注：1推荐的每日服药次数，每日1次=1，每日2次=2等；

　　2最大剂量在不同国家有所不同。在临床实践中，一些第一代和第二代抗精神病药在没有充分循证依据下甚至超剂量使用。增加剂量可能导致更多的不良反应，继而可能会降低患者的依从性。

　　17.利培酮长效注射剂（Risperidone，Risperdal Consta）

　　注射用利培酮微球是第一个长效第二代抗精神病药物，是第二代抗精神病药物利培酮的长效注射剂型。利培酮长效剂型采用了Medisorb@（微球体）药物控释技术，即用医用聚合物将肽类和小分子药物包裹起来形成微粒，加入水制成混悬液，进行肌内注射。一般建议剂量为25mg与最大剂量50mg，可根据症状控制情况、药物不良反应情况及血药浓度调整维持治疗剂量。由于注射用利培酮微球特殊的剂型及药代动力学特点，首次注射后的3周内需要合并一种可达治疗剂量的抗精神病药物作为补充。

　　用于治疗依从性不良的急性和慢性精神分裂症及其他各种精神病性状态。

　　不良反应及药物相互作用：最常见的不良反应是运动障碍（包括EPS和震颤）、焦虑、失眠、头痛和鼻炎。注射用利培酮微球的活性药物成分是利培酮，其主要不良反应与利培酮近似。与口服利培酮相比，注射用利培酮微球的血药浓度相对稳定，波动幅度较小，因此，不良反应可能比口服利培酮少。药物相互作用与口服利培酮相似。

　　18.帕利哌酮长效注射剂（Paliperidone Palmitate Injection）

　　棕榈酸帕利哌酮注射剂是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂型。棕榈酸帕利哌酮注射液是一种长效的肌内注射用水性混悬液，活性成分为帕利哌酮。

　　单次注射药物后，药物从第一天开始释放，持续释放时间最长可达注射后第126天，大约在注射后第13天帕利哌酮达到血浆峰浓度。帕利哌酮主要经肾脏排泄，约59%的药物以原型从尿液中排出，其余约25%在肝脏通过非细胞色素P450酶（CYP酶）的脱氢反应或脱烷基反应形成代谢产物排泄，仅少部分（少于10%）经过肝脏CYP酶发生氧化反应而消除。单次注射25-150mg帕利哌酮剂量的棕榈酸帕利哌酮注射液后，平均的消除半衰期为25-49天。

　　棕榈酸帕利哌酮用于精神分裂症患者的急性期和维持期治疗。在首次注射前应该口服利培酮试验患者是否对其药物过敏，确定无过敏者才能进行长效针剂治疗。在第1天、第8天分别三角肌注射150mg.和100mg.后，大约一周内帕利哌酮血药浓度达稳态水平，一个月后剂量范围25-150mg，三角肌/臀肌注射，每月1次。根据疗效与不良反应调整剂量。

　　最常见的不良反应是注射部位反应、嗜睡/镇静、头晕、静坐不能和锥体外系症状，高催乳素血症也常见。

　　19.奥氮平长效注射剂（Olanzapine pamoate injection）

　　长效奥氮平双羟萘酸盐（olanzapine for extended release injectable suspension）是第二代抗精神病药奥氮平的长效注射针剂，在给药后长达28天的时段内浓度逐渐下降，长效奥氮平双羟萘酸盐是一种持续释放血浆的药物制剂。奥氮平双羟萘酸盐单水合物在注射前即刻与制剂混合，混合后可形成供肌内注射的混悬液。一般在注射后第1周内达到奥氮平血浆峰浓度，即将开始下次注射前处在谷浓度水平。开始治疗大约3个月后达到长效制剂的稳态浓度。每2周给予一次150～300mg或每4周给予一次405mg长效制剂达到的稳态血浆浓度在已知每日口服一次5～20mg奥氮平达到的稳态奥氮平血浆浓度范围之内。

　　用于精神分裂症患者的治疗。对于从未使用过奥氮平口服片的患者，建议给予长效奥氮平双羟萘酸盐制剂治疗前首先应使用奥氮平口服片确定耐受性。

　　对于体弱、易于发生低血压反应或者具有其他可能导致奥氮平代谢减慢的因素（例如，年龄≥65岁的非吸烟女性患者）或者可能在药效学上对奥氮平较为敏感的患者，建议长效奥氮平双羟萘酸盐制剂的初始剂量为150mg每月肌注一次。最常见的不良反应（≥5%）：头痛，迟滞，体重增加，咳嗽，腹泻，背痛，恶心，嗜睡，口干，鼻咽炎，食欲增加和呕吐。这些不良反应与奥氮平片剂一致，一般对症处理后可缓解。长效注射剂特殊的不良反应：在长效奥氮平双羟萘酸盐临床试验中，与注射部位有关的不良事件的发生率大约为8%。

　　20.阿立哌唑长效注射剂（Aripiprazole，Abilify Maintena）

　　阿立哌唑长效注射剂已经在美国和欧洲被批准使用（美国，2012年；欧洲，2013年）。阿立哌唑以水合物多晶型被使用在其长效注射剂中。阿立哌唑注射剂与口服剂型具有相同的有效性和耐受性，并有效地提高了患者使用的依从性，减少复发率。

　　治疗精神分裂症。对于从未服用或注射阿立哌唑的患者，需要在阿立哌唑肌肉首次注射治疗之前口服阿立哌唑来建立耐药性。建议阿立哌唑注射剂的初始和维持剂量为每月400mg（前一次注射之后26天之内不得再次注射）。在首次注射阿立哌唑注射剂之后，连续14天口服阿立哌唑或其他口服抗精神病药来维持初次治疗期间抗精神病药物的有效浓度。如果400mg的剂量会产生不良反应，则考虑将剂量减少到每月300mg。

　　阿立哌唑长效注射剂与其口服剂型具有类似的安全性特点。其锥体外系不良反应，对泌乳素、体重的不良影响小于其他抗精神病药物。

　　强CYP3A4抑制剂与阿立哌唑长效注射剂同时使用时应考虑降低剂量。丙戊酸，锂剂，右美沙芬，华法林，奥美拉唑，西肽普兰，文拉法辛等与阿立哌唑长效注射剂同时使用时不需进行剂量调整。考虑到阿立哌唑肌内注射剂具有长效释放的特点，短期内联用强效CYP3A4抑制剂如酮康唑以及强效CYP2D6抑制剂如奎尼丁，不需要调整阿立哌唑肌内注射剂剂量；长期使用（即14天以上）阿立哌唑肌内注射剂和奎尼丁或其他强效CYP2D6抑制剂，建议减少阿立哌唑肌内注射的剂量。无需根据性别、种族、吸烟状态、肝肾损害等调整阿立哌唑长效针剂剂量。对于CYP2D6弱代谢者，建议降低阿立哌唑长效针剂在弱代谢者中的用量。

　　二、抗精神病药物的不良反应与防治

　　第一代和第二代抗精神病药物由于在药物作用受体上的差异，表现在这两类抗精神病药物的不良反应有较大的不同。第一代抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静等最常见引起锥体外系不良反应，而第二代抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮等则较少引起锥体外系不良反应，但引起体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的不良反应。药物的不良反应明显影响服药人群的安全性、耐受性与治疗依从性。因此，不良反应的及时处理与防治非常重要。

　　1.锥体外系不良反应

　　锥体外系不良反应是典型抗精神病药物最常见的不良反应，包括急性肌张力障碍、震颤、类帕金森综合征、静坐不能及迟发性运动障碍，与阻断多巴胺D2受体密切相关。高效价的第一代抗精神病药物最容易引起锥体外系反应，而第二代抗精神病药物较少引起此不良反应，且药物之间存在比较大的差异。在第二代抗精神病药物中以利培酮和帕利哌酮的影响较多，其次为阿立哌唑与齐拉西酮，奥氮平和喹硫平较少引起，而氯氮平几乎不引起锥外系反应。

　　锥体外系不良反应可发生在治疗的任何时期，急性肌张力障碍常发生在开始用药的1周内或药物加量时，特别是氟哌啶醇肌注时常见。约50%的患者在用高效价第一代抗精神病药物的第1周内出现急性肌张力障碍，第二代抗精神病药物也可引起急性肌张力障碍，如利培酮注射剂的发生率达7.2%。类帕金森症常出现在治疗的前几周，一直持续数月，是可逆的，但持续时间长短不一，第一代要高于第二代，如氟哌啶醇高达55%，奥氮平发生率为2.6%。急性肌张力障碍和类帕金森症可通过减低药物用量及使用抗胆碱能药物治疗。

　　锥体外系反应中一半以上患者表现为静坐不能，常出现在治疗的前3个月，第一代抗精神病药物的发生率高达25%，第二代抗精神病药物如利培酮和帕利哌酮、鲁拉西酮、阿立哌唑、齐拉西酮，奥氮平在高剂量时也有发生，但氯氮平和喹硫平的发生率最低。减量可减轻，β受体阻滞剂和苯二氮䓬类药物治疗有效。

　　迟发性运动障碍多在使用抗精神病药物数月或数年后出现，一般在治疗的头5年发生率较高，第一代抗精神病药物的平均发生率在24%-30%，约0.5%的精神分裂症患者伴发迟发性运动障碍。有些是不可逆的，即使在停药后仍存在，目前缺乏有效的治疗迟发性运动障碍的药物，对其治疗原则为首先换用一种迟发性运动障碍可能性小的第二代抗精神病药物，如氯氮平几乎不引起迟发性运动障碍，有研究报道患者换用氯氮平后迟发性运动障碍的症状明显改善。必要时合用其他药物如丁苯那嗪片；如仍无效可尝试合用维生素E和B6、多奈哌齐、褪黑素及支链氨基酸。不推荐使用抗胆碱能药物，会使恶化症状。有个案报道ECT和深部脑刺激有一定效果。

　　2.代谢综合征

　　抗精神病药物引起的体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的症状目前已成为药物治疗中需要重视的问题，也是第二代抗精神病药物常见的不良反应，严重影响患者服药的依从性，同时在很大程度上增加了患心血管疾病和糖尿病的风险。第二代抗精神病药物比第一代抗精神病药物更易引起代谢综合征，发生率约9%以上。在第二代抗精神病药物中以氯氮平和奥氮平居首位，50%以上患者在治疗的第一年就出现，约78%的首发精神分裂症患者服用奥氮平后在治疗的前3个月就出现体重增加超过7%，超过50%的患者服用氯氮平或奥氮平后出现糖脂代谢异常，女性略高于男性；其后依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影响较少，齐拉西酮对代谢的影响最小。

　　治疗原则如下：

　　（1）预防为主：

　　①所有患者在用药前要评估发生代谢综合征的风险，合理选用抗精神病药物，如患者偏胖或已有代谢方面的问题应尽量不选用对代谢影响大的药物；②建议定期监测体重、血糖和血脂，观察动态变化；③对于体重增加大于基础体重7%时，要建议患者调整饮食结构及生活方式，增加锻炼，而当体重增加大于10%时建议考虑现有的治疗方案，为了预防体重进一步增加，鼓励减肥，必要时换药。

　　（2）体重增加的治疗研究证据：

　　①目前疗效比较明确的是二甲双胍治疗，几项随机对照研究均发现二甲双胍在一定程度上能减轻抗精神病药物引起的体重增加和改善胰岛素抵抗，每天使用600～1000mg，分两次在餐后半小时内服用，持续3个月；②生活方式干预：包括饮食控制和体育锻炼，制定个体化饮食管理和持续的体育锻炼方法；③如果患者存在快速或严重的体重增加、血脂异常、血糖异常等，建议内分泌代谢专科处理。

　　3.内分泌系统紊乱

　　抗精神病药物可引起泌乳素升高、月经紊乱、性激素水平异常及性功能异常，而高催乳素血症可加重溢乳、性激素水平异常、月经紊乱（闭经）及性功能改变等。以利培酮、帕利哌酮、舒必利较多见，其次是鲁拉西酮、奥氮平和齐拉西酮，而氯氮平、阿立哌唑及喹硫平的影响最小。研究报道小剂量阿立哌唑有降低高催乳素血症的作用。目前认为高催乳素血症与作用于多巴胺D2受体有关。

　　治疗：①减药或换用另一种影响小的药物；②闭经可采用中药治疗（如乌鸡白凤丸），人工周期等方法；③药物治疗，有研究发现使用多巴胺拮抗剂溴隐亭效果并不明显，一项研究使用二甲双胍来治疗抗精神病药物引起的闭经，约67%的患者在服用1000mg/d二甲双胍3月后恢复月经，同时还发现胰岛素抵抗的改善在月经恢复中起着非常重要的作用。

　　4.心血管系统不良反应

　　几乎所有的抗精神病药物均可能引起心血管系统方面的不良反应，表现为体位性低血压、心动过速、心动过缓和心电图改变（可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置和QT间期延长）和传导阻滞。体位性低血压会增加患者发生意外摔倒和骨折的风险。抗精神病药物引起的代谢综合征也会增加患心肌梗死的风险，尤其是长期服用抗精神病药物的患者，临床上应该。

　　体位性低血压与抗精神病药物作用于α肾上腺素受体有关。喹硫平、氯氮平、利培酮和帕利哌酮以及低效价第一代抗精神病药物如氟哌啶醇和氯丙嗪较多见，其次是阿立哌唑，而奥氮平和齐拉西酮少见，常发生在药物快速加量或剂量偏大时。此时应让患者平卧，头低位，监测血压。必要时静脉注射葡萄糖，有助于血压恢复。

　　抗精神病药物可减慢心脏复极，从而引起心动过缓、QT间期延长甚至房室传导阻滞，这就大大增加了患室性心律失常和猝死的风险。发生QT间期延长的危险因素包括服药前存在QT间期延长、女性患者、心电图异常、高剂量抗精神病药物。QTc间期是校正的QT间期，反应心肌细胞复极过程的指标，正常上限值为440毫秒，超过此限即属延长，QTc间期延长被认为与多源性室性期外收缩和多形性室性心动过速有关，可引起晕厥、心脏停搏和室颤性猝死。QTc间期超过470～500毫秒可明显增加发生扭转型室性心动过速和心室颤动的风险，临床上表现为心源性晕厥或称为阿-斯综合征，猝死的风险很高。

　　在第一代抗精神病药物中，注射用氟哌啶醇可引起轻度QTc间期延长，美国FDA在2007年曾警惕使用哌啶醇注射剂，后强烈推荐在使用哌啶醇注射剂时监测心电图的改变。低效价药物如氯丙嗪、硫利达嗪引起心电图异常与剂量呈依赖关系。第二代抗精神病药物中，以齐拉西酮和舍吲哚的影响最大，齐拉西酮和舍吲哚可引起明显的QTc间期延长。齐拉西酮引起轻度至中度的、剂量依赖性的QTc间期延长。齐拉西酮治疗的患者中，12.3%（976/7941）的患者QTc间期延长30～60毫秒，而安慰剂治疗者为7.5%（73/975）。齐拉西酮治疗者中QTc延长超过60毫秒者发生率为1.6%（128/7941），安慰剂治疗者为 1.2%（12/975）。 在3266例齐拉西酮治疗者中，QTc间期超过500毫秒者有3例（1%），538例安慰剂治疗者中，有1例（0.2%）。因此，齐拉西酮不应与已知延长QTc的药物合并使用。

　　舍吲哚在正常的临床用药范围内可引起剂量依赖的QTc间期延长，平均延长大约20～30毫秒。在临床试验中发现部分患者的QTc间期超过500毫秒（QTcB 5.32，QTcF2.0%），有几例患者出现尖端扭转，但合并使用了其他能引发尖端扭转的药物。

　　氯氮平可延长QTc间期，服用氯氮平治疗者1/4000～1/3000会发生猝倒，伴有呼吸抑制或心脏停搏。老年及伴有心脑血管疾病的精神病患者是发生猝死的高危人群，即使服用中等剂量的抗精神病药物，猝死危险也相对较大。

　　如何预防抗精神病药引起的QT间期延长，目前的建议是：①服药前收集患者既往史和治疗史等，对有长QT间期、显著心动过缓、电解质紊乱如低钾血症和低镁血症的患者建议使用心血管风险低的药物。②治疗中进行电解质和心电图监护，降低危险。

　　5.镇静作用

　　镇静作用的不良反应发生率超过10%。在第二代抗精神病药物中，以氯氮平最常见、奥氮平和喹硫平较明显，其次是利培酮和帕利哌酮，齐拉西酮和阿立哌唑较少。可能与药物作用于组胺H受体和多巴胺受体有关。大部分患者使用抗精神病药物尤其是低效价的第一代抗精神病药物如氯丙嗪会出现镇静。

　　镇静作用常在抗精神病药物治疗早期出现，表现为多睡和白天嗜睡。将每日剂量的大部分在睡前服用，可以避免或减轻白天的过度镇静。严重者应该减药，并告诫患者勿驾车、操纵机器或从事高空作业。对于白天嗜睡的患者可尝试使用咖啡。

　　6.流涎

　　流涎是氯氮平治疗最常见的一种不良反应，大约64.3%的患者出现流涎。在睡眠时最明显。尽管抗胆碱能药物可以治疗这一不良反应，因为抗胆碱能药物的不良反应，一般不主张使用。有建议外周抗肾上腺素能药物可以拮抗氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应，可乐定（0.1mg或0.2mg贴剂每周一次）。最近发现氯氮平不增加唾液流量而是减少吞咽，建议患者侧卧位睡眠，便于口涎流出，防止吸入气管。

　　7.体温调节紊乱（下丘脑体温调节的影响）

　　多见于氯氮平治疗者。氯氮平治疗头3周，部分患者出现良性发热，最多持续至治疗第10天左右。体温增高一般不会超过1℃或2℃，继续治疗几天后可恢复正常，没有临床意义。但是，偶尔也可见到体温超过38.5℃，需要做血常规监测，要鉴别诊断是药源性发热、并发感染或是继发于粒细胞缺乏症的感染。

　　8.抗胆碱能不良反应

　　低效价抗精神病药物如氯丙嗪、硫利达嗪等以及第二代抗精神病药物物氯氮平等多见，奥氮平也可见到。外周抗胆碱能作用表现有口干、视物模糊、便秘和尿潴留等。利培酮和喹硫平没有明显抗胆碱能作用，临床上仍可见到一些患者出现便秘和口干。临床上多是对症处理。如用肠道软化剂、泻药、补充含纤维较多的饮食或增加体液摄入等以治疗便秘。中枢抗胆碱能作用表现为意识障碍、谵妄、言语散漫、出汗、震颤和认知功能受损等，与药物的中枢抗胆碱能作用有关，多见于老年人、伴有脑器质性病变和躯体病患者。应立即减药或停药，并对症治疗。注意避免联合使用抗胆碱能作用强的药物。

　　9.肝功能损害

　　早期就有氯丙嗪引起胆汁淤积性黄疸的报道。更常见的是无黄疸性肝功能异常，一过性的谷丙转氨酶升高，多能自行恢复。低效价抗精神病药物及氯氮平、奥氮平常见，舒必利、利培酮、喹硫平、齐拉西酮以及高效价典型抗精神病药物也有一过性肝酶升高的报道。可合并保肝药物治疗并定期复查肝功能。

　　10.恶性综合征（neumleptic malignant syndrome，NMS）

　　恶性综合征是一种严重的抗精神病药物不良反应，几乎所有的抗精神病药物均可引起，其发生率不明确，第一代抗精神病药物的发生率低于1%，第二代抗精神病药物引起的可能更少。我国的调查资料显示其发生率为0.12%～0.2%，欧美国家的调查显示为0.07%～1.4%。男 ∶女为 2∶1。NMS的发生机制尚不明了，可能与DA功能下降有关。临床表现为肌张力障碍（肌肉强直、肌紧张）、高热（可达41～42℃）、意识障碍、自主神经系统症状（大汗、心动过速、血压不稳等）等四大典型症状，实验室检查发现白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝转氨酶升高、血铁镁钙降低。发生NMS的危险因素包括抗精神病药物剂量骤增骤减、多种抗精神病药物合用、紧张症者、合并躯体疾病或脑病、注射用药等。病程持续数小时至7天。严重者死于肾、呼吸功能衰竭，死亡率约20%～30%。须与脑炎、致死性紧张症鉴别。

　　第二代抗精神病药物物中，有氯氮平、利培酮、奥氮平致恶性综合征的个案报道。有报告氯氮平合并锂盐的患者出现类似于恶性综合征的症状。氯氮平常引发一些非常类似于恶性综合征的症状或体征的不良反应如高热、心血管影响、谵妄、多汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等，医生应该警惕是否氯氮平所致恶性综合征。

　　一旦诊断是抗精神病药物所致恶性综合征，应立即停药，并进行支持治疗如补液、降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等，大剂量胞二磷胆碱可增加DA受体活性，也可用DA激动剂溴隐亭（5mg每4小时一次）治疗。有报导ECT治疗有效。

　　11.诱发癫痫发作

　　在接受抗精神病药物治疗的患者中，有约0.5%～0.9%患者出现癫痫发作。氯氮平诱发癫痫较多见，氯氮平可以引起脑电图改变，引发剂量相关性癫痫（300mg/d一年的累计发生率为1%～2%，300～600mg/d为 3%～4%，600～900mg/d为5%）。奥氮平的发生率为0.9%，喹硫平为0.8%，齐拉西酮为0.4%～0.5%，阿立哌唑为0.4%，利培酮为0.3%。在第一代抗精神病药物中以氯丙嗪的风险最高，而氟哌啶醇的风险最少。有癫痫发作史或头部创伤者，危险性更高。

　　合并使用抗癫痫药的患者需调整精神药物剂量，避免药物相互作用。避免合并使用氯氮平和卡马西平，以防粒细胞缺乏症发生。同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。

　　12.血液系统改变

　　抗精神病药物可以诱发血液系统改变如粒细胞缺乏症，氯氮平较多见，发生率约是其他抗精神病药物的10倍。此外，接受氯丙嗪和氯氮平治疗的患者中，偶尔可见到其他的血液学改变包括白细胞增多、红细胞增多或减少、淋巴细胞减少、白细胞计数降低或中性粒细胞减少，以及非常罕见的血小板减少。

　　1%～2%接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏。患者的白细胞数常突然降低，有致命危险，已引起普遍。发生率在治疗第一年为0.73%，第二年为0.07%。最常出现在治疗的6～18周。粒细胞缺乏症的危险随年龄而增高，女性患者较多见。

　　氯氮平诱发血液系统不良反应的可能机制有：①毒性代谢产物假说：氯氮平代谢过程中产生了高于通常的N-一去甲氯氮平浓度的毒性代谢产物。②毒性自由基假说：中性粒细胞及其前体干细胞能将氯氮平代谢为具有毒性作用的自由基。因此建议使用维生素E或维生素C和其他抗氧化剂或示踪剂（如铜、锌等），这些自由基清除剂结合因子能预防粒细胞缺乏症的发生。目前尚未发现奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑对血液学指标的影响。

　　13.猝死

　　指在抗精神病药物治疗中生前未查出致死性躯体疾病，突然发生死亡，死后尸检无可解释的死因。有报告认为此种猝死可能为阿-斯综合征（Adams-Stokes syndrome），即心源性脑缺血综合征。发生率约0.5%。目前发生机制尚不明了，可能与药物抑制ATP酶，影响细胞膜泵，使细胞内外K+失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加，致心律失常，室性心动过速，心室扑动，心室纤颤，心室收缩骤停。临床表现为昏厥、抽搐、发绀、心跳呼吸骤停。积极的处理措施是进行复苏抢救。该不良反应的抢救多有不成功者。因此应该预防为主，接受抗精神病药物治疗的患者于用药前询问病史和家族史，进行详细的体检和心电图检查。治疗中定期进行心电图检查，小剂量开始，剂量滴定速度缓慢，并注意药物相互作用。对于高危人群（年长者、肥胖者、有心脏病史者）谨慎用药。

　　14.其他不良反应

　　少数接受抗精神病药物治疗的患者，可出现皮疹，如斑丘疹或多形性红斑等。可用抗过敏药物马来酸氯苯那敏等进行对症处理。如出现皮疹同时发热，应警惕剥脱性皮炎的发生。

　　第二代抗精神病药物物喹硫平可导致甲状腺激素水平轻度降低，但不伴有促甲状腺激素水平升高，目前尚未发现其临床意义。有报道氟哌啶醇孕期使用可致胎儿肢体畸形，哺乳期使用可造成新生儿血小板聚集等；孕期大剂量使用氯丙嗪可导致胎儿血管充血、中枢神经系统水肿、新生儿高血糖症、病理性黄疸及染色体畸变等，哺乳期使用可致婴儿过度镇静等。其他抗精神病药物的安全性尚不肯定，建议孕妇及哺乳妇女慎用抗精神病药物（详见第八章特殊人群用药）。

　　15.超量中毒

　　第一代抗精神病药物过量的特征是其常见不良反应的扩大。高效价药物过量时多表现出严重的EPS，包括：肌张力障碍和严重的肌紧张，以及低血压和镇静。低效价药物多出现CNS抑制、镇静、抗胆碱能作用和低血压，临床上还可见到激越、不安、抽搐、发热，自主神经系统不良反应如口干、肠梗阻、ECG改变和心律失常。第一代药物严重过量，可能会出现瞳孔放大，深反射减弱或无反射，或出现心动过速和低血压，脑电图显示弥漫性的低频和低电压。临床表现逐渐加重，出现谵妄、昏迷、呼吸抑制和低血压，可致休克、死亡，还可出现瞳孔缩小、体温下降，易并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）。

　　典型抗精神病药物超量中毒的诊断主要根据患者的服药史，首先查明服药时间、品种和剂量，根据临床表现及体检所见，以及体液内药物的定性和定量检测进行诊断。

　　典型抗精神病药物超量中毒的解救措施包括：早发现、早诊断、洗胃及支持治疗和对症治疗。这些药物过量如抢救不及时可致命，如果合并其他药物尤其是中枢神经系统抑制剂如酒精、巴比妥类或苯二氮䓬类药物，后果更严重。处理的第一步是洗胃和导泻，以1∶5000高锰酸钾溶液5～10kg反复彻底洗胃，如果患者可以吞咽，可以使用活性炭类药物。不建议使用催吐药，因为抗精神病药物会降低催吐药物的疗效，并且这些催吐药物有可能导致吸入性肺炎，如果患者伴有头颈部的肌张力障碍，容易引起吸入性肺炎导致严重后果。抗精神病药物大多是高蛋白结合药物，脂溶性高，因此强迫利尿和血液透析效果不佳。第二步要给予支持治疗，保温、吸氧、预防感染、抗惊厥，维持水、电解质、酸碱平衡。同时给予对症治疗，如果出现低血压或休克，应该给予循环性休克的标准化治疗，抗休克、升压和扩充血容量，如果有心律失常，纠正心律。慎用中枢兴奋药物，以防惊厥发生，必要时可用贝美格50mg于5%或10%葡萄糖100～200ml中静脉点滴或利他林30～50mg肌肉或静脉注射，有助于促进意识恢复。

　　硫利哒嗪和美索哒嗪有类奎尼丁作用，过量可能会造成心脏猝衰和心室纤颤，这些药物半衰期较长，药物过量后需要监测心脏较长时间。

　　16.服药对老年痴呆患者的风险

　　近来发现对老年痴呆患者使用第二代抗精神病药物治疗导致了死亡率增加将近两倍。这些药物经常在临床中应用，但未被FDA批准用于痴呆相关精神病的治疗。对老年痴呆患者使用第二代抗精神病药物治疗的风险与传统抗精神病药的风险相比无统计学差异。

　　（赵靖平）