分享 | 药物相互作用研究 (Drug-Drug Interaction)
原标题：分享 | 药物相互作用研究 (Drug-Drug Interaction)
来源：PPC佳生
定义及类别
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定义及类别
药物相互作用（DDI）指一种药物的效应受到另一种药物、食物或者环境的影响而发生改变的现象。在临床工作中，通常指一种药物的药代动力学或药效动力学被另一种药物改变。因药物相互作用而被召回的上市新药，已经有多个先例（如2001年因DDI引起横纹肌溶解的降脂药西立伐他汀、2000年出现尖端扭转型室速的胃药西沙比利等），这一现象也被称为是“静默传染病”(Silent Epidemic）。
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主要类别
药物-药物
药物-食物 （CYP3A4代谢的药物与西柚汁的抑制作用）
药物-中草药 （CYP3A4代谢的药物与连翘的诱导作用）
药物-过敏原（药物性过敏）
预防有临床意义DDI发生的机制和措施
据报道，临床上发生DDI的几率可以达到6%。事实上，从给药前到服药后的整个过程中，可以多层面、多途径的来预防、减轻或是挽救DDI的发生。
从开处方医生的认知、电脑数据库的危险配伍筛查、药剂师的知识、患者对自身危险因素的意思都是可以防止DDI发生的重要屏障。而与种族有关的遗传药理学特点、给药方式/剂量、患者受教育程度和上市后监管回馈则是造成后续显著DDI预防失败的主要因素。
DDI的常见形式
DDI的类型多种多样，从形式上讲，主要是以下几种：
从影响分类来看：
按照对效应的影响分类：导致效应增加；导致效应减小
按照影响指标分类：（游离药物浓度-效应曲线是否改变）
影响PK;影响PD;同时影响PK/PD
当然，DDI最终的结果还是反映在药物疗效和毒性方面的变化。通常情况下，使用单药治疗会使该药物的血药浓度处于合适的治疗窗内，而发生DDI时，则会出现两种不利于单药发挥疗效的情况：即DDI造成药效下降，低于治疗窗导致原剂量失效；或是药效增强，超出治疗窗导致明显毒副作用。
DDI所致严重不良反应分级
I级：严重—有发生严重反应，甚至危及生命的潜在可能；关键性治疗药物的疗效消失或明显降低，对治疗有重要的不良影响，应属于禁忌
II级：谨慎—有发生中度(偶尔也可为重度)反应的潜在可能；疗效降低，影响治疗
III级：注意—有发生不良反应的潜在可能，但一般为轻度反应；可影响疗效，但程度较轻或经过剂量调整、错开给药时间后仍然可以保持疗效
IV级：一般—在一般情况下无不良反应或仅有轻微影响，一般允许联合应用
DDI要点总结
在实际工作中，对于DDI的预判以及出现DDI后的评估，需要掌握以下要点：
最危险的药物相互作用：药物清除率CLf降低à如不降低剂量àDLT（多次给药尤甚）
最糟糕的药物相互作用： 药物清除率CLf升高à如不升高剂量à治疗失败
代谢过程的诱导和抑制通常都有特异性酶的参与à高特异性
外排/吸收转运体也参与药物的抑制和诱导 (P-gp, OATP, etc.)
PK的DDI常为单向，PD的DDI多为双向，一种药物会影响另一种药物效应在总效应中所占的比例
药物有时会与内源性物质竞争靶受体，药物效应的个体间变异可能就来源于内源性物质浓度的变异性
可能存在一种或多种代谢产物也作用于同一靶受体的情况
PD和DDI很复杂
DDI试验设计相关指导原则
在新药临床试验中，如果新药同两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节上产生相互干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效较弱甚至治疗失败。这种常见干扰为酶抑制、酶诱导所致。因此在新药开发阶段受到特别重视。根据最新的DDI指导原则，通常情况下：
在研药物à代谢酶/转运体底物à选择已上市、该代谢酶强抑制剂/诱导剂做DDI
在研药物à代谢酶抑制剂/诱导剂à选择已上市、特异性强的底物做DDI+观察在研药物的代谢产物（暴露量占原型药物>25%）
必要时使用PBPK进行与预设性评价，以更好地设计DDI体内试验
递交新药申报(NDA)/生物制品类药物申报(BLA)时，DDI应该作为安全性和有效性评估的一部分进行研究
进行DDI的时机：体外代谢和药物转运体研究<DDI研究<上市之前
与DDI相关的指导原则
指导原则文件不属于法律强制性义务，是建议或推荐
–ICH E7“用于支持特殊人群的研究：老年人”
–ICH E3“临床研究报告的结构和内容”
–FDA“可能用于老年人中的研究药物”、“对临床评价药物中性别差异的研究与评价”
DDI研究的主要目的
对早期研究（临床前体外）预测的相互作用进行证实/发现
验证对潜在的相互作用进行的剂量调整或其他处方信息的更改是否能够充分避免DDI的发生
最大程度避免药物上市后在临床药物合用过程中出现低剂量低于有效窗、高剂量超出毒性窗的事件发生
DDI试验设计及原理
真正的体内DDI研究可以安排在I期临床之后，在药物的安全性、耐受性、疗效和给药剂量已经建立时进行研究，如果在临床试验阶段，同时服用的药物导致受试者出现凝血、呼吸、心率、血压波动或影响血糖稳定时，需要及早进行人体DDI。
命名原则
需要研究的待申报/上市药物à“S” (substrate)
另一个可能产生影响/改变S暴露量的药物à“I” (inhibitor/inducer)
研究设计
必要时排除食物作用（保健品、果汁或其他影响代谢酶和转运体的食物）
研究人群、给药途径&剂量选择
一般选择健康受试者，以排除安全性考量，特殊情况下，选择研究药物的适应症患者，以观察健康受试者中不存在的PD终点。
给药途径在DDI研究中很重要，一般选用计划于临床的途径。如果只销售口服剂型，一般不需要进行与静脉注射制剂的相互作用研究；对于已批准药物，给药途径取决于已上市制剂。
剂量选择：对于S和I，为了最大程度发现DDI，采用最大用药剂量和最短时间给药间隔。
给药&采样
给药方案组合：单+单、单+多、多+单、多+多 （S/I一般可同服，有明确CYP相关性需先后服用）
达到稳态很重要：如S或期代谢物半衰期过长à单顺序交叉/平行
稳态理由：S/I作为诱导剂/抑制剂时，往往有作用延迟，稳态时才能获得更为准确的数据
样品采集：单次给药à采样时间满足AUC0-inf, Cmax,Cmin;AUC0-inf/AUC0-t>80%（采样时长至少3个半衰期）；多次给药à采样时间满足AUC0-tau, Cmax, Cmin（可采集三个谷浓度以确保达稳，采样时长3-5个半衰期）
样本量&统计学考量
HV：一般根据intraCV%，由精度法计算相应受试人数；
患者：可适当扩大样本量（如可采用检测出临床重要PD时的人数）
采用popPK、PBPK来推测不同场景下的样本量定义“不发生DDI”无效应范围的方法
基于人群dose和/或浓度-效应关系、PK/PD模型，如系统暴露量测定值的90%置信区间完全落在无效应范围内à不会发生临床显著性的DDI
采用预先规定的无效应范围80-125%，当系统暴露量比值90%CI完全落在80-125%之间à无临床显著DDI
报告&数据解读
研究终点：采用PK参数对DDI进行评估
PK终点：对S药物必须获得的参数包括暴露量测定值AUC0-t/ss、Cmax/ss、Tmax，其他参数如CL、Vd/ss、T1/2等，临床结果与达峰浓度密切相关à重点观察Cmax（确保准确采血点），临床结果与暴露程度密切相关à重点观察AUC（确保足够采集时长）
PD终点：不能确定S终点的PK/PD关系，或PD变化并非仅因DDI所致（如奎尼丁和三环抗抑郁药对QT间期的叠加）时需进行数据判读。
S是CYP的抑制剂：
AUC≥5倍 强DDI
2≤AUC<5倍 中DDI
1.25≤AUC<2倍 弱DDI
S是CYP的诱导剂：
AUC降低≥80% 强DDI
50≤AUC<80% 中DDI
20≤AUC<50% 弱DDI
总体研究策略
明确安全性和有效性基础上的暴露量-效应关系
DDI数据的变异度
联合用药的时长（急性同服、短期、长期单用或连用）
联合用药的时机（给药顺序）
DDI的机制（竞争性、非竞争性、时间依赖性抑制、诱导、抑制诱导混合）
监测指标的合理性（S药物的疗效指标、实验室检测等）返回搜狐，查看更多
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