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重磅！CMDE征求4项医疗器械注册审查指导原则意见 　　

　　各有关单位： 　　根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则》等4项医疗器械注册审查指导原则，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1-4），即日起在网上公开征求意见。 　　如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件5），以电子邮件的形式于2024年1月2日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。 　　联系人及方式： 　　1.颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则（征求意见稿） 　　联系人：邱宏 　　电话：010- 　　电子邮箱：qiuhong@cmde.org.cn 　　2.体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则（征求意见稿） 　　联系人：王泽华 　　电话：010- 　　电子邮箱：wangzh@cmde.org.cn 　　3.弹簧圈系统同品种临床评价注册审查指导原则（征求意见稿） 　　联系人：鞠珊 　　电话：010- 　　电子邮箱：jushan@cmde.org.cn 　　4.面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿） 　　联系人：程玮璐 　　电话：010- 　　电子邮箱：chengwl@cmde.org.cn 　　附件：1.颅内取栓支架临床试验注册审查指导原则（征求意见稿） 　　本指导原则旨在指导注册申请人对颅内取栓支架开展临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门审评颅内取栓支架临床试验资料提供参考。 　　本指导原则是对颅内取栓支架临床评价的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。 　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。 　　一、适用范围与基本信息 　　本指导原则适用于在症状发作8小时内移除颅内大血管（包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段、基底动脉和椎动脉）中的血栓，从而恢复血流。 　　颅内取栓支架通常由支架、推送杆、导入鞘等组成。按现行《医疗器械分类目录》，颅内取栓支架分类编码为03-13-27，管理类别为三类。 　　二、临床试验 　　（一）临床试验目的 　　临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。颅内取栓支架产品的临床试验目的一般为评价申报产品是否具有预期的临床安全性和有效性，更试验器械的疗效是否可满足临床使用的需求。 　　（二）临床试验设计类型 　　临床试验类型一般为前瞻性、随机对照设计，对照组一般建议选择作用机理、结构设计相似的颅内取栓支架。基于颅内取栓支架该类产品在国内外上市多年，且评价指标较为客观，注册申请人还可考虑单组目标值设计。 　　（三）受试者选择 　　根据申报产品预期使用的目标人群，确定研究的总体。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应证、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响临床试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。 　　1.入选标准 　　建议结合产品预期用途、适用人群、适应证等选择合适的受试者入组。明确受试者年龄、急性脑卒中发生时间、闭塞的颅内血管、NIHSS评分、mRS评分等。 　　2.排除标准 　　建议排除标准考虑以下因素：NIHSS评分>30或昏迷、怀孕、已知对放射造影剂严重敏感、ASPECT评分＜6分、CT或MRI显示有颅内出血证据、CT扫描显示低密度病灶超过1/3的大脑中动脉供血区域、药物无法控制的顽固性高血压（收缩压持续≥185mmHg，或舒张压持续≥110mmHg）、颈动脉夹层、高度狭窄导致无法触及血凝块或血管炎、畸形出血体质（包括患有凝血因子缺陷病、国际标准化比值（INR）<3.0或血小板计数<40*109/L）等。 　　（四）评价指标和随访时间 　　1.主要评价指标 　　注册申请人需结合产品设计、技术特征、预期用途等确定临床试验的主要评价指标，并提供充分合理的设计依据。如采用术后靶血管成功再通率（取栓术中通过脑血管DSA检查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的标准为mTICI分级为2b或3级；或采用术后90天mRS 0-2 分的比率作为主要评价指标。靶血管是否成功再通及mRS评分均由临床医师及独立于临床试验的中央读片室分别进行评价，当评价结果不一致时，以中央读片室评价结果为准。 　　若临床试验类型为单组目标值设计，注册申请人除设定主要评价指标（如术后靶血管成功再通率），还需考虑主要安全性评价指标，如90天全因死亡率和术后24（18-36）小时内的症状性颅内出血发生率的复合安全性评价指标。 　　2.次要评价指标 　　包括但不限于如下内容：手术开始至靶血管再通时间、术后24小时及7天NIHSS评分较于基线变化、术后90天mRS 0-2 分的比率、术中靶血管成功再通比率、颅内取栓支架的物理性能评价（推送性能、回撤性能等）等。 　　3.安全性指标 　　包括但不限于如下内容：24小时症状性颅内出血发生率、24小时内非症状性颅内出血率、24小时蛛网膜下腔出血发生率、24小时内死亡率、脑疝发生率、症状性和非症状性脑出血发生率、实质性出血I型及II 型发生率、7天内症状性颅内出血发生率、术后90天全因死亡率、器械缺陷发生率、不良事件及严重不良事件发生率等。 　　不良事件包括但不限于：出血转化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新发部位栓塞，血管再闭塞，高灌注综合征，血管痉挛，动脉夹层，以及其他不良事件如应激性溃疡，心血管并发症，穿刺部位并发症等。 　　4.随访时间 　　临床试验方案中明确临床随访时间，一般建议术后即刻、术后24小时、术后7天、术后90天。 　　（五）临床试验样本量 　　根据试验目的确定检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还需考虑预计排除及临床失访的病例数。临床试验样本量的确定需符合临床试验的目的和统计学要求，并且完成所有访视的受试者不应少于临床试验方案中规定的最低样本量。注册申请人可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》的相关内容进行样本量的计算。 　　如临床试验设计为随机对照、非劣效设计，主要评价指标为术后靶血管成功再通率，假设对照组的血管成功再通率为88%，α取0.025，1-β为80%，非劣效界值为12.5%，试验组与对照组样本量之比为1：1，各组样本量为107例，考虑10%脱落率，各组样本量为119例，样本量总量为238例。 　　如临床试验设计为单组目标值设计，主要评价指标包括主要有效性评价指标（术后靶血管成功再通率），以及主要安全性评价指标（90天全因死亡率和术后24（18-36）小时内的症状性颅内出血发生率复合性指标）。假设术后靶血管成功再通率为75%，α取0.025，1-β为80%，所需样本量为135例。对于主要安全性评价指标，假设主要安全性复合终点发生率为20%，α取0.025，1-β为80%，所需样本量为153例。考虑考虑10%脱落率，总样本量为169例。 　　（六）其他注意事项 　　1.说明书中需明确申报产品上市前临床试验信息。临床试验基本信息一般包括临床试验目的、临床试验设计、受试人群、样本量、评价指标、临床试验的结果概述及结论（包括不良事件的发生情况）等。 　　2.建议结合产品预期适用的血管部位考虑入组受试者分布，如前循环大血管包括颈内动脉、大脑中动脉M1和M2段，后循环大血管包括椎动脉和基底动脉。若在临床试验中同时包含前循环大血管和后循环大血管卒中的受试者，建议针对前后循环大血管进行分组分析，且每个血管部位数量至少不少于3例。 　　3.建议根据NIHSS评分（如NIHSS评分<15分，NIHSS评分15-20分，NIHSS评分21-42分）对足够数量的受试者进行分层随机化，以确保试验组和对照组中的分布相似。 　　4.针对急性脑卒中发生时间，若申报产品预期用于缺血性脑卒中患者发作8小时后，需明确产品使用的具体时间窗（如症状出现16小时内或24小时内），针对不同时间窗的适用人群需明确具体的样本量，并记录从症状出现到开始和完成使用取栓支架治疗的时间，且需排除指定时间窗之外接受治疗的受试者。 　　本指导原则现只适用于在症状发作8小时内移除急性缺血性脑卒中患者颅内大血管中的血栓，若申报产品预期用于缺血性脑卒中患者发作8小时后（如扩展到8-24h），建议在进行临床试验时，考虑以下因素： 　　（1）临床试验设计 　　临床试验设计为前瞻性、随机开放、平行对照、优效性设计，试验组为机械取栓+标准药物治疗，对照组为标准化药物治疗；或以已上市同类产品+标准药物治疗为对照组，临床试验设计类型为非劣效设计。 　　（2）入选标准 　　患者从发病或最后看起来正常至随机化时间为8-16h，入组标准包括：术前mRS评分≤2分，年龄18-90岁，脑梗死核心体积扩展至70mL，发病到开始血管内治疗时间为6-16h，缺血区/梗死区体积比≥1.8，缺血区与梗死区体积错配面积>15mL。 　　患者从发病或最后看起来正常至随机化时间为8-24h，筛选方案为临床神经功能缺损症状严重程度与梗死体积不匹配，即“临床-影像不匹配”（NIHSS评分与MRI DWI/CTP局部脑血流量显示的梗死体积不匹配），定义为：≥80岁，NIHSS≥10分，梗死体积<21mL；<80岁，NIHSS≥10分，梗死体积<31mL；<80岁，NIHSS≥20分，梗死体积<51mL（30-50mL）。 　　（3）评价指标 　　主要有效评价指标：治疗后90天mRS评分（包括治疗后90天效用加权mRS评分和神经功能独立性良好（mRS≤2分）的受试者比例进行分析（二分法分析））。 　　主要安全性指标：治疗后90天的卒中相关死亡率。 　　次要有效评价指标：术后90天mRS 0-2 分的比率，治疗后5-7天/出院时NIHSS评分较基线下降10分以上或NIHSS评分0-1分的受试者比例，治疗后90天全因死亡率，随机分组后24小时的最终梗死体积中位数，随机分组24小时的血运重建率，试验组治疗后血管再灌注率（TICI>2b）。 　　次要安全性指标：随机分组后24小时的症状性颅内出血发生率，治疗后5-7天/出院时较基线NIHSS评分发生神经功能恶化发生率，随机分组后24小时内的手术/器械相关严重不良事件发生率。 　　5.颅内取栓支架如有境外临床试验数据，其符合我国注册相关要求，遵循伦理、依法、科学原则，且数据科学、完整、充分时，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》作为临床试验资料提交，选择临床试验路径进行临床评价。 　　三、参考文献[1]国家药品监督管理局.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].[2]国家药品监督管理局.《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].[3]国家药品监督管理局.《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].[4]国家药品监督管理局.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第13号）[Z].[5]国家药品监督管理局.《医疗器械分类目录》（国家药品监督管理局通告2017年第104号）[Z].[6]国家药品监督管理局.《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第6号）[Z]. 　　附件2.体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则（征求意见稿） 　　本指导原则旨在指导注册申请人对体外膜肺氧合系统临床评价的资料准备，同时也为技术审评部门提供参考。 　　本指导原则是对体外膜肺氧合系统的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。 　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。 　　一、总体要求 　　体外膜肺氧合医疗器械产品分为体外膜肺氧合设备和体外膜肺氧合器具，可通过同品种临床评价路径开展临床评价，即基于与已上市产品的全面对比，以及科学设计的、高质量的、可靠的台架试验、动物试验，和/或一定样本量的临床试验开展临床评价。 　　二、适用范围： 　　体外膜肺氧合设备一般由控制台（电源、控制面板、电池组）、泵驱动器、传感器盒、流量传感器、压力传感器、温度传感器等组成；体外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵头、体外循环管路等部分。按照《医疗器械分类目录》，体外膜肺氧合系统属于子目录“10-输血、透析和体外循环器械”中的“一级产品类别05-心肺转流设备”和“一级产品类别06-心肺转流器具”。05-心肺转流设备具体涉及三个二级产品类别：01-心肺转流用泵、02-心肺转流监测设备、04-体外心肺支持辅助系统。06心肺转流器具具体涉及三个二级产品类别：01-氧合器、06-心肺转流用管路及接头、07-离心泵头。 　　从产品适用范围角度划分，本文件适用于为患者手术期间提供心肺旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）体外循环支持的体外膜肺氧合系统，以及用于支持成人患者6小时以上体外循环的体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系统。 　　本文件不适用于带有静脉-静脉体外膜肺氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），静脉-动脉体外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）模式以外的应用模式的ECMO设备，如VAV等模式。 　　三、同品种临床评价的基本要求 　　（一）同品种产品的选择 　　注册申请人通过同品种比对方式开展体外膜氧合设备和器具的临床评价时，可选用一个或多个同品种产品进行比对，宜优先选择与申报产品适用范围相同、技术特征相同或尽可能相似的产品作为同品种产品。 　　（二）适用范围及临床使用相关信息的对比 　　ECMO设备适用范围一般描述为：该产品在体外循环过程中提供动力及安全监测，与兼容的一次性使用耗材联合使用，实现肺或心肺功能辅助支持。该产品适用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治疗方法难以控制并有可预见的病情持续恶化或死亡风险的成人患者。 　　ECMO器具，以膜式氧合器为例，适用范围一般描述为：该产品预期可用于6小时以上的体外循环方式进行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循环功能，最长可提供XX天的体外循环支持。该产品适用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治疗方法难以控制并有可预见的病情持续恶化或死亡风险的成人患者。 　　CPB器具适用范围一般可参考如下描述：适用于的患者，体外循环手术（时间不超过6小时）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并调节血液温度。静脉贮血器系统用于收集、存储和过滤血液。 　　CPB设备适用范围一般可参考如下描述：该产品适用于的患者体外循环手术（时间不超过6小时）中在提供动力及安全监测，与兼容的一次性使用耗材联合使用，实现肺或心肺功能辅助支持。 　　对比申报产品和同品种产品在适用范围以及临床使用相关信息的相同性和差异性，建议重点考虑以下内容（包括但不限于）：适用的人群（如年龄、体重）、使用环境（如医疗机构）、膜式氧合器最长可支持时间等。 　　（三）技术特征的对比 　　1.基本原理 　　包括工作原理（如血流驱动方式等）和作用机理，膜式氧合器等器具包含涂层的还需阐明所带涂层的作用原理。 　　2.结构组成 　　可包括各功能模块（如离心泵控制模块、驱动模块）、附件装置（如紧急驱动装置、手摇驱动装置）、电源、膜式氧合器、泵头、血液管路套件、预充套装（预充袋及管路）和气体管路等。 　　3.产品功能性能 　　此部分为便于注册申请人理解，分拆为设备与器具分别进行表述，但相关参数的对比均指与兼容配用的设备与器具组成系统进行测试获得的数据。 　　（1）体外膜肺氧合设备功能性能 　　按照产品具备的临床功能，将对比项目划分为体外循环的动力支持与控制，体循及患者状态的监测与报警、运行性能、其他临床功能。 　　体外循环的动力支持与控制部分，需对比所具备的一是应用模式，如静脉-静脉体外膜氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），静脉-动脉体外膜氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）；二是各应用模式下的泵运行模式，如转速控制模式、流量控制模式，特殊运行模式（紧急模式、零流量模式等）。三是各应用模式下的控制参数，包括转速、流量、搏动频率（如适用）等，说明可设置范围、步进、误差、默认设定值等。 　　运行性能一般考虑泵压降、泵温升（离心泵适用）等。 　　体循及患者状态的监测与报警部分，需对比申报产品与同品种产品的监测范围、精度，报警设置的范围、默认值、报警类型（如视觉报警、听觉报警）等。包括流量、转速、压力、温度、气泡检测等。 　　若申报产品还包括其他临床功能也需进行对比分析，如泵紧急驱动、网电源供电中断保护等。 　　（2）体外膜肺氧合器具相关性能参数 　　需考虑对比氧合纤维膜面积、热交换纤维膜面积、预充体积、血流量范围、最大额定压力、最大水通路压力、密合性、接头、血液容积、氧气和二氧化碳转换率、热交换系数，涂层要求（包括涂层完整性、覆盖率、稳定性、定量）等。带有有源组件的膜式氧合器的ECMO套包，还需对比相应有源组件的性能要求。 　　4.软件功能（如适用） 　　重点对比特殊的临床功能（反馈调节算法、患者状态评估算法、零流量、流量限制等）。 　　5.与人体接触部分的制造材料 　　重点对比申报产品与同品种医疗器械氧合纤维、涂层材料等，若为已经上市应用的纤维膜和涂层，可予以明确。 　　（四）差异部分的安全有效性证据 　　将申报产品与同品种医疗器械按照上述要求进行对比后，针对差异部分，可通过台架试验、动物试验以及临床试验证明申报产品的安全有效性。 　　1.台架测试 　　一般需考虑流量性能-预充容量检测、气体传输速率、血细胞损伤、泵头分析（包括剪切应力图、泵头产热分析）、膜式氧合器中空纤维膜的理化性能等测试试验，有特殊功能的或带有涂层的产品亦需进行相关测试验证（如零流量模式，P1压力限制、涂层特性等）。 　　2.动物试验 　　通常情况下，ECMO/CPB设备或氧合器的差异部分安全有效性需考虑提供动物试验证据。需要开展动物试验的情形，可采用单组试验设计，抗凝方案的设定与实施需符合临床公认原则。ECMO膜式氧合器等宣称的最长使用时间可在动物试验中确认，不需基于临床试验结果验证产品的最长使用时间。 　　（1）动物模型和数量 　　成人使用的CPB/ECMO系统动物试验验证，动物模型宜选择大型动物，如成年绵羊；用于儿童（低体重）人群的CPB系统动物试验验证中需考虑采用合适的动物模型及流量等参数设置，例如选用幼年绵羊、猪等。 　　动物试验可不建立病理模型,试验动物抗凝方案的原则需与人类临床实践保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同应用模式需分别进行动物试验验证。当申报产品包含膜式氧合器，不同模式下建议提供5例动物试验研究。当申报产品不包含膜式氧合器，如仅为体外膜肺氧合设备，不同模式下动物试验数量原则上可为3~5例。对于体外膜肺氧合设备预期可配用的已上市泵头和/或膜式氧合器，动物试验需具有可覆盖性。 　　（2）动物试验观察时间点 　　动物试验最长观察时间点的设置需考虑膜式氧合器等最长使用时间，并考虑一定的安全范围，例如，对于ECMO氧合器产品，动物试验观察时间可考虑为临床使用时间上限的2倍。同时，需明确基线、中间时间点直至最长观察时间等各观察时间点的设置依据。 　　（3）评价指标 　　动物试验中主要对如下方面确认，血栓形成和溶血、血流动力学稳定性、感染、组织不良反应、器官功能障碍、血小板减少/增多、血液稀释、血管损伤等情况，原则上评价指标设置需至少包括： 　　生化检测方面：如血小板计数、纤维蛋白原水平、红细胞压积、血红蛋白水平、血红细胞计数、血浆游离血红蛋白C-反应蛋白等； 　　血流动力学稳定性：包括平均动脉压、中心静脉压、氧合器压力差； 　　氧合性能：气体交换效果（O2输送与CO2排出），动静脉氧分压； 　　尸检检查：包括血管内血块、血栓、气体栓塞、血管损伤、出血情况等。观察的血管建议考虑靶血管等；观察的组织器官一般包括脑部、肝脏、肾脏、脾脏、肠道、心脏和肺部等；还需观察体外膜肺氧合器具（插管、泵头、膜式氧合器、管路）是否存在血块、血栓等； 　　组织病理学检查：一般包括肺脏、 心脏、 肝脏、 肾脏和大脑等； 　　其他安全性指标：包括不良事件、机械故障、泄露、涂层损失等。 　　（4）接受标准 　　注册申请人需充分论述试验结果的临床可接受性。生化检测及血流动力学稳定性等指标的接受标准，原则上可综合考虑试验动物基线数据和正常生理范围等。 　　原则上，动物试验不宜出现气体栓塞（包括管路无气泡、肺部无局部缺血等），严重血栓栓塞（如大于3mm3的血栓和/或可引起明显症状或危及生命的栓塞），靶血管不宜出现闭塞，脑、肝、肾、脾、心、肺等观察部位不宜出现血栓栓塞或出血，肉眼观察下靶血管壁不宜存在损伤迹象。若出现上述情况，注册申请人需充分论述可能的原因、与器械的相关性，以及结果的临床可接受性。 　　3.临床试验 　　（1）试验目的 　　通常情况下，ECMO设备或氧合器的差异部分安全有效性需在同品种临床评价路径下，基于与已上市产品的全面对比，在台架试验和动物试验基础上，考虑提供一定样本量的临床试验证据。 　　（2）试验设计 　　临床试验可考虑单组设计，注册申请人需预先设定临床试验结果的接受标准。 　　3.受试人群 　　受试人群需对预期使用人群具有代表性。该产品适用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治疗方法难以控制并有可预见的病情持续恶化或死亡风险的成人患者，为患者提供体外循环，实现肺或心肺功能辅助支持。可按照现行ECMO临床诊疗规范确定受试者的入选和排除标准。 　　4.评价指标 　　（1）氧合效果评价，如动脉血氧饱和度，二氧化碳清除能力等； 　　（2）血流动力学评价，如泵前压力，泵后压力，膜肺后压力，平均动脉压，器械相关参数（血流量、泵速、泵压、再灌注压等）等。 　　（3）溶血、凝血情况，血红蛋白、血浆游离血红蛋白、总胆红素、血小板、白细胞、红细胞压积，以及泵体、氧合器或循环管路中血栓或血凝块情况，抗凝强度（肝素用量）； 　　（4）炎症及肝肾功能情况，如白细胞计数、C反应蛋白、纤维蛋白原（g/L）、肝功能、肾功能的血液检查项目等。 　　（5）治疗后患者整体的转归情况，如撤机生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院时间、重症监护时间等。考虑到治疗后患者整体转归情况影响因素多样，如受患者所患疾病和基线数据的影响，申请人可分析转归情况与产品的关系。 　　（6）安全性指标，包括脑梗死、复发性心肌梗死、再次血运重建、肾脏替代治疗、因心衰再入院、需手术治疗的肢体缺血、感染等不良事件；设备使用期间的器械缺陷/故障情况。 　　（7）其他：如体外循环支持时间，设备使用期间每位受试者管路和/或氧合器平均更换数量等。 　　5.样本量 　　若申报产品包含膜式氧合器，建议临床试验样本量为30例（VA-ECMO模式为20例，VV-ECMO模式为10例）。若产品为ECMO设备（预期与已上市膜式氧合器等器具配合使用），建议临床试验的样本量为24例（VA-ECMO模式为16例，VV-ECMO模式为8例）。ECMO设备与膜式氧合器、泵头等器具的配用性，需在临床试验予以覆盖。 　　参考文献[1]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].[2]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则:食品药品监管总局通告2018年第6号[Z].[3]中国医师协会体外生命支持专业委员会.成人体外膜氧合循环辅助专家共识[J].中华医学杂志，2018,98（12）：886-894.[4]中国心胸血管麻醉学会，中华医学会麻醉学分会，中国医师协会麻醉学医师分会，中华医学会呼吸病学分会，中华医学会重症医学分会.不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识（2020版）[J].中国循环杂志,2020,35(11): 1052-1063.[5]Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), 2017,8. 　　附件3.弹簧圈系统同品种临床评价注册审查指导原则（征求意见稿） 　　本指导原则旨在指导注册申请人对弹簧圈系统开展临床评价，同时也为技术审评部门审评弹簧圈系统临床评价资料提供参考。 　　本指导原则是对弹簧圈系统临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。 　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。 　　一、适用范围 　　本审评要点适用于常规设计的弹簧圈系统，通常由弹簧圈和输送系统组成，临床用于颅内和外周血管的动脉瘤、动静脉畸形和动静脉瘘的填塞。 　　弹簧圈线圈通常由铂钨合金或铂铱合金制成；推送杆芯通常由不锈钢制成；该产品分类编码为13-06-08，管理类别为Ⅲ类。 　　与境内已上市产品相比，若产品具有全新的设计和适用范围时，现有的临床数据和非临床研究不能证明申报产品安全有效的，可考虑通过临床试验来获得临床数据。 　　二、同品种临床评价的基本要求 　　（一）同品种医疗器械的选择 　　注册申请人通过同品种比对方式开展弹簧圈系统的临床评价时，可选用一个或多个同品种医疗器械进行比对，宜优先选择与申报产品适用范围相同、技术特征（如材料、设计等）相同或尽可能相似的产品作为同品种医疗器械。需要选择多个同品种产品时，应充分说明理由，与每一个同品种产品进行对比时建议考虑对比全部项目。 　　（二）适用范围及临床使用相关信息的对比 　　对比申报产品和对比器械在适用范围以及临床使用相关信息的相同性和差异性，建议重点考虑以下内容对比（包括但不限于）： 　　1.适用人群，如年龄等。 　　2.适用部位/适应证： 　　不同类型的弹簧圈可能会有不同的预期用途，如颅内和外周血管的动脉瘤、动静脉畸形和动静脉瘘等。在选择同品种产品时，不同适用部位（颅内和外周血管）应分别选择进行比对。 　　3.适用的疾病阶段和程度，如动脉瘤出血急性期等。 　　4.使用方法，如手术入路、解脱方式、需符合诊疗指南的相关要求等。 　　5.禁忌证、警告及预防措施。 　　6.其他，如特殊设计或涂层功能的宣称，如膨胀芯丝的功能等。 　　（三）技术特征的对比 　　申报产品与同品种医疗器械技术特征对比着重以下对比内容，包括但不限于： 　　1. 结构组成 　　弹簧圈系统的可植入部分一般包括：弹簧圈丝体、抗解旋结构、亲水性芯体（如有）、微纤毛（如有）等。 　　输送系统部分一般包括：枢纽接头、导入套管、推送杆（显影标记）、与弹簧圈的连接部位（解脱区域）、辅助部件（如有）等。 　　2. 产品设计和关键尺寸 　　2.1尺寸：弹簧圈长度，初级圈直径，弹簧圈第一圈直径/弹簧圈直径，推送杆长度、直径； 　　2.2形态：初级圈、二级圈形态和弹簧圈尖端构形。其中次级结构二维形态包括球形、复合形、螺旋形、钻石形等；三维形态，包括立体型、鸟巢型等（见图1、图2、图3）。 　　

　　图1 弹簧圈初级圈示意图（以带纤毛弹簧圈为例） 　　

　　图2 弹簧圈二级形态示意图（以螺旋型为例） 　　

　　图3 弹簧圈三级形态示意图（以鸟巢型为例） 　　2.3特殊设计：如含水凝胶膨胀芯丝弹簧圈可考虑比较溶胀性能,微纤毛弹簧圈可考虑比较纤维毛长度、分布情况、附着机制和纤维毛连接牢固度,亲水涂层可考虑比较涂层完整性等。 　　2.4解脱方式及机理：如电解脱、机械解脱、热熔解脱、水解脱等。应提供弹簧圈及解脱区域的装配连接方式及解脱机理的可靠性研究。 　　3. 产品性能要求 　　根据产品的设计特征选取典型性型号对比性能要求。多数情况下，有行业公认的接受标准时，如有已发布的国家或行业标准时。该性能可不进行对比，提供产品自身符合要求的验证资料。如物理性能中的弹簧圈二级形状保持试验、弹簧圈和推送杆耐腐蚀性、推送杆抗破裂性、推送杆抗弯曲性、弹簧圈系统及各组件的可追踪性能和重复定位性能、微粒控制、成篮性能（若适用）、溶胀性能（若适用）等。 　　其他性能指标建议与同品种器械在相同试验条件下对比实测值，测试结果应非劣于同品种器械。带或不带纤毛弹簧圈、不同二/三维形态弹簧圈需分别进行对比。申请人需选取合理的规格型号作为典型性产品。常见的指标一般包括: 　　3.1弹簧圈抗解旋强度； 　　可使用拉力机测定拉伸弹簧圈直至使其开始出现解旋状态或抗解旋丝断裂的过程中的最大力。 　　3.2 弹簧圈系统解脱性能（解脱时间）； 　　测定使弹簧圈从推送杆上顺利解脱所需要的时间。 　　3.3 弹簧圈系统解脱区连接强度（抗拉强度）； 　　可使用拉力机测定拉伸弹簧圈和推送杆，使两者发生分离的过程中的最大力。 　　3.4弹簧圈系统模拟使用性能（推送性能、回撤性能和反复释放疲劳）； 　　推送力：评价将弹簧圈系统沿微导管推送的能力。可采用定性评价的方式，也可采用对推送过程中的力（推送力）进行定量评价的方式。 　　回撤性能：评价将弹簧圈系统从微导管中撤出的能力。 　　反复释放疲劳：评价将弹簧圈推出微导管然后撤回并反复进行以上操作的情况下，弹簧圈保持完整性的能力。 　　（四）论证差异不对安全有效性产生不利影响 　　使用同品种对比路径进行临床评价，若同品种产品是申报产品的前代产品（同一注册申请人），申报产品是前代产品的改进，其结构组成、材料、设计、性能指标等方面基本保持一致，通过台架试验可证明其安全有效性的，可仅提交台架试验资料。例如模拟血管内的输送和回撤性能试验、弹簧圈解脱性能试验等。 　　若与非前代产品进行比对，或与前代产品的差异不能用台架试验解决时，需开展动物试验。动物试验可以模拟临床较严苛情况，通过病理学检查等手段观察可能的损伤和不良事件，评价临床较极端情况下产品的安全有效性。因此具有良好质量的动物试验数据可能成为申报产品的主要支持性证据。动物试验推荐设立对照组，建议选用同品种产品作为对照产品，以判定动物试验结果的可接受性。申请人需充分论述动物试验样本量的选择理由。 　　申请人需阐述动物试验中选取的产品规格型号的代表性，一般情况下带或不带纤毛弹簧圈、与同品种对比相同的二/三维形态弹簧圈、全新的二/三维形态弹簧圈应分别选取代表性型号。代表性型号产品应按临床使用的实际情形进行验证，若申请人宣称不同型号产品间有配合使用的情况，需在动物试验中验证。 　　1．动物模型的选择和建立 　　申请人应考虑选取动物种类和数量的代表性和合理性，一般可选择大动物如猪、犬作为试验动物。动物模型的选择应与申报的适用范围相适应，其中，颅内动脉瘤模型试验可覆盖颅内和外周的动脉瘤、血管畸形和动静脉瘘的适用范围。建议建立动脉瘤病理模型，申请人需明确模型建立后的信息，包括瘤体的尺寸、体积、形态（瘤体长度、瘤颈宽度和瘤颈比）、载瘤动脉直径大小等信息。如适用于血管填塞，建议选择合适的靶血管，明确靶血管的尺寸、形态等信息。外周血管填塞试验可覆盖外周动静脉填塞和动静脉瘘的适用范围。动物试验设计应能证明申报产品体内应用的安全有效性，若申请人宣称申报产品需配合其他器械使用，应按临床实际使用情况开展验证，申请人需论述动物模型的适用性。 　　目前国内外也有选择兔作为动物模型开展动物试验的情形，一般情况下兔模型中兔颈总动脉的血管直径和迂曲度可一定程度上模拟人体血管情况，但由于兔体型较小，在血流动力学如血液流量、血压等方面难以模拟人体情况，因此申请人应谨慎使用兔模型，兔模型一般用于基于前代产品的变更产品，申请人需基于产品变更的情况和兔模型的适用性、局限性，充分论述选用兔模型的合理性。 　　2．血管的选择 　　动物试验中选择的靶血管应尽可能模拟临床人体颅内血管或外周血管的特征，申请人应确保选择的血管应能覆盖拟申报的适用范围，需从血管直径、血管迂曲度、血管壁特征和血流动力学等方面论述所选择血管的代表性。以猪模型为例，若申报颅内血管的适应证，所选择的血管应为受试动物颅内供血的血管，可以考虑选择颈动脉，若申报外周血管的适应证肱动脉、肾动脉以及其他适宜的血管。申请人应逐一说明靶血管的选择理由和依据。每个动物可选择多个血管进行试验，动物试验中可以选用不同解剖学部位的血管共同验证产品安全有效性。 　　3．评价指标 　　作为主要的支持性资料之一，动物试验的评价指标应尽可能客观、全面。试验过程中，应分别评价动脉瘤和血管在使用申报产品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根据各指标的观察时间点，颅内弹簧圈的动物试验随访时间通常不少于180天，外周弹簧圈随访时间通常不少于90天。随访时间一般包括术中、术后即刻、30天、90天（外周）或180天（颅内）。建议申请人在所有随访时间点观察安全性指标，在术后即刻、30天及最终随访时间点观察影像学指标，在最终随访时间点观察病理组织学和病理学相关指标。评价内容一般包括： 3.1安全性评价 　　3.1.1急性并发症（e.g.瘤体破裂，植入段血管损伤、阻塞、意外血栓形成，周围组织血肿）； 　　3.1.2评价手术过程和随访期间动物健康情况; 　　3.2有效性评价 　　3.2.1术后即刻血流动力学变化（造影观察靶血管血流情况）； 　　3.2.2随访期内动脉瘤封堵/血管填塞情况（e.g.栓塞状态如Raymond评分、瘤体体积栓塞率（植入弹簧圈体积/瘤体体积）、血管再通等）； 　　3.2.3病理组织学检查（e.g.术后短期：机化血栓和动脉瘤内纤维化情况，血管内皮细胞覆盖、动脉瘤内结缔组织沉积情况；术后长期：载瘤动脉管腔通畅、无组织侵犯管腔生长等）和血液生化检查（血常规等） 　　3.3可操作性评价 　　包括系统的输送和回撤性能、解脱性能（解脱时间、分离性）、系统的可视性等； 　　3.4病理学检查 　　一般包括重要器官和组织，如血管、心脏、脑、双侧肾脏、脾脏、肝脏、肺、舌、淋巴等。 　　三、同品种医疗器械的临床数据 　　弹簧圈系统产品风险较高，建议优先选择已上市的前代产品或具有长期临床安全应用史的产品作为同品种医疗器械。该类产品积累了一定的临床数据，含有较多公开的临床数据，如临床文献，其在真实的临床实践环境中的安全有效性较为确切。 　　弹簧圈系统同品种医疗器械的临床数据常包括临床试验数据、临床经验数据、临床文献数据类型。 　　（一）有效性数据 　　对于弹簧圈系统，有效性临床数据可参考以下关键要素提取数据： 　　1.患者信息：性别、年龄、疾病类型、使用器械、随访时间及其他影响临床结局的特征等； 　　2.产品信息：产品名称；型号（若有）等； 　　3.研究设计：设计类型、样本量、OCEBM等级； 　　4.评价指标：完全闭塞/Raymond Roy闭塞分类、血管再通、再次治疗、改良Rankin量表（mRS）、视觉模拟量表（VAS）、Barthel指数、格拉斯哥昏迷评分量表、Hunt和Hess分级、NIHSS。 　　如上所述，弹簧圈系统产品有效性评价指标种类较多，在收集和分析同品种医疗器械有效性数据时，应分别对适宜的评价指标数据进行汇总分析。 　　（二）安全性数据 　　常见的弹簧圈系统安全性数据列举如下： 　　1.与器械相关：器械断裂/故障/失效、弹簧圈位移、分离失败、提前解脱、定位困难、进入载瘤血管、弹簧圈疝、弹簧圈球上血栓等； 　　2.与手术相关：血栓栓塞事件/出血、出血、动脉瘤破裂、血管夹层/穿孔/损伤、血管闭塞、梗塞/卒中/短暂性脑缺血发作、血管痉挛、神经功能损伤、感染、脑积水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它； 　　不良事件信息：建议以表格的形式提供各国上市时间、不良事件类别及数量、与产品相关性、事件描述、原因分析、处理方式和处理结果等。 　　四、参考文献 　　[1]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z] 　　[2]《中国颅内未破裂动脉瘤诊疗指南》 　　[3]《中国颅内破裂动脉瘤诊疗指南》 　　[4]《血流导向装置治疗颅内动脉瘤中国指南》 　　[5]《血流导向装置治疗颅内动脉瘤的中国专家共识》 　　[6]《颅内动脉瘤血管内介入治疗中国专家共识》 　　[7]美国FDA血管和神经血管栓塞器械指南 　　[8]YYT 1748-2021,《神经血管植入物 颅内弹簧圈》[S] 　　[9]国家药品监督管理局. 医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则:国家药监局通告2021年第75号. 　　[10]国家药品监督管理局. 医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药监局通告2021年第75号. 　　附件4.面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿） 　　为了进一步规范面部注射填充材料产品上市前的临床试验，并指导该类产品注册申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。 　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则系对面部注射填充材料临床试验的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对临床试验资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。 　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的。随着面部注射填充材料相关技术的进步、临床医学相关诊疗技术的发展、法规和标准的不断更新，本指导原则还会不断地进行完善和修订。 　　一、适用范围 　　本指导原则适用于整形用面部注射填充物，预期注射到真皮层和/或皮下组织、骨膜上层以填充增加组织容积，具体包括以下产品： 　　用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮中层及深层、皮下组织浅层）、改善外鼻体积及形态（骨膜上层）、矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷（皮下组织和/或骨膜上层）、矫正唇部不对称或轮廓畸形及唇部容积缺损等结构缺陷（唇红体和唇红缘的唇粘膜下层、真皮浅层或中层）、改善轻度至中度下颌后缩患者下颌轮廓（骨膜上层）的注射用透明质酸钠凝胶（包括经化学交联，不包括复合溶液）； 　　用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮组织）、纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的动物源胶原蛋白产品、用于纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品； 　　用于改善外鼻体积及形态（骨膜上层）的整形用胶原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系统； 　　用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮深层）的聚左旋乳酸面部填充剂、用于纠正鼻唇沟皱纹（皮下组织）的聚己内酯面部填充剂。 　　按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-09-02，管理类别为III类。 　　若申请人提交境外临床试验数据，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求，例如考虑到与中国人群皮肤特征的相似度，境外临床试验需基于东亚人群开展，且符合本指导原则要求。 　　二、临床试验 　　（一）概述 　　本部分内容仅提到了临床试验中需要注意的几个方面，而非提供一个完整临床试验方案或报告的模板。在境内进行的临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求，在具有资质的临床试验机构内开展，在申报注册时按照相关法规提交临床试验方案、临床试验报告等资料。 　　（二）临床试验前 　　临床试验前，注册申请人需首先综合分析申报产品的适用范围、技术特征等因素，开展科学、严谨、充分、规范的临床前研究，全面确认产品的各项性能，充分降低并合理控制产品的临床使用风险，开展完善的临床前研究，包括论述产品作用机理的研究和验证资料，性能研究资料，动物试验研究以及风险分析等，且结果可以证明产品初步的安全性和可行性，能够支持实施申报产品的临床试验。 　　开展临床试验，需遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关规范。按照《医疗器械临床试验质量管理规范》，临床试验开展前应当获得伦理委员会的同意。伦理委员会应切实担当职责，保护受试者合法权益和安全，维护受试者尊严，对申报产品临床试验的伦理性和科学性进行严格审查，包括申报产品的临床前研究是否完成，研究结果能否证明受试者可能遭受的风险与试验预期的受益相比是合适的；临床试验方案是否充分考虑了伦理原则，是否符合科学性，研究目的是否适当、受试者的权益和安全是否得到保障、其他人员可能遭受的风险是否得到充分保护；受试者是否因参加临床试验而获得合理补偿；受试者若发生与临床试验相关的伤害，给予的诊治和保障措施是否充分；对特殊人群受试者的保护是否充分等。 　　（三）临床试验总体设计 　　以申请首次注册上市为目的的该类产品临床试验需是前瞻性、随机对照临床试验。根据设计预期的临床意义及试验医疗器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。对于同一产品具有多个适应证时，建议针对不同适应证分别进行临床试验设计。 　　建议采用适用范围相同的已上市同类产品作为对照医疗器械，优先选择与试验医疗器械组成成分、产品性能相似的产品作为对照医疗器械。如选择空白对照，需重点考虑临床试验的伦理性；试验应为优效设计，且临床评价资料可证明，申报产品的绝对效应和安全性指标评价不差于已上市同类产品。 　　需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对受试者设盲及对第三方评价者设盲。如果可行，建议还应对注射操作者设盲。 　　（四）临床评价指标 　　本部分仅对本指导原则提及的适应证进行举例讨论。 　　1.主要有效性评价指标 　　如对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）或对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。建议将所宣称的效果持续时间点上的对皱纹纠正的有效率设为主要有效性评价指标。皱纹纠正有效率定义为，皱纹严重程度的分级（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）较术前至少减轻一个等级的受试者例数百分比。对于同一受试者的双侧数据，需明确取舍规则。表1提供了一个评价皱纹严重程度的量表示例。 　　表1 评价皱纹严重程度参考量表（示例）分级评价特征描述1无没有可见的折纹；只见连续的皮肤纹线。2轻度皱褶浅，但可见，呈轻微的凹痕；面部折纹细小。3中度比较深的皱褶；面部折纹清晰；在一般情况下折纹可见。但当伸展时折纹消失。4重度非常长而深的皱褶；面部折纹显著；伸展时有小于2mm的可见折纹。5极度极其深而长的皱褶，严重损害面容；伸展时有2—4mm的清晰可见的V形折纹。 　　如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态。建议将所宣称的效果持续时间点上测量的鼻背和/或鼻根体积相对于基线的平均变化值设为主要有效性评价指标。 　　如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷，注射层次为皮下组织、骨膜上层。建议将观察末次注射后所宣称的效果持续时间点时的治疗有效率作为主要评价指标。如可采用面中部容量量表评分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，见表2）或面中部容积缺陷量表评分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，见表3），且与基线相比，评分显示改善≥1级的受试者被视为治疗有效。 　　表2和表3分别提供面中部美容效果评价的两种示例。 　　表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）评分评价特征描述1饱满从45度角观察，面颊隆起超过眶下缘。2轻度缺失面中部扁平；面颊隆起与眶下缘平齐或眶下缘后方。可能有轻微的泪沟，但没有超过眼中部。可见面颊前部轻微的容量缺失。3中度缺失伴有颧突下方轻微凹陷；泪沟超过眼中部。4重度缺失颧突下方明显凹陷，面中部区域的明显凹陷。 　　表3 面中部容积缺陷量评分量表（MFVDS）（示例）评分评价特征描述0饱满没有下垂或体积缺失 。1极轻度最小下垂或最小体积缺失。2轻度轻度下垂或轻度体积缺失。3中度中度下垂或中度体积缺失。4重度重度下垂或重度体积缺失。5极重度极重度下垂或极重度体积缺失。 　　如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为通过注射至唇红体和唇红缘的唇粘膜下层、真皮浅层或中层，以矫正唇部不对称、轮廓畸形和容积缺损等结构缺陷。建议将观察末次注射后所宣称的效果持续时间点访视时的丰唇治疗效果作为主要评价指标。如可采用嘴唇丰满度量表评分（Lip Fullness Scale2, LFS2，见表4），与基线相比，LFS2评分显示改善（丰满度增加）≥1级的受试者被视为丰唇有效。 　　表4 唇部丰满度参考量表（LFS2）（示例）评分评价特征描述4非常明显显露非常明显的红唇，下唇翘起，上唇翘起。3明显显露明显的红唇，下唇翘起。2中度显露中度红唇，下唇轻微撅起。1轻度显露一些红唇，下唇未翘起。0轻微扁平或几乎扁平的轮廓，显露极少的红唇。 　　如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于注射到骨膜上层，填充下颌区域，以改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓。建议将观察末次注射后的治疗有效率作为主要评价指标。如可采用Galderma下颌后缩评估量表评分（GCRS，见表5）。与基线相比，GCRS评分显示改善≥1级的受试者被视为治疗有效。 　　表5 Galderma下颌后缩评估量表（GCRS）（示例）评分评价特征描述0无后缩下颌的最前端位于或接近于下唇缘垂线。1轻度后缩下颌的最前端明显回缩，但位于下唇缘垂线和口角垂线之间中线的前侧。2中度后缩下颌的最前端回缩大约位于下唇缘垂线和口角垂线之间的中线位置。3重度后缩下颌的最前端明显位于下唇缘垂线和口角垂线之间中线的后侧。 　　有效性评价一般由独立于注射操作者的专业人员进行评估。若采用其他指标作为主要有效性评价指标需提供充分依据，如主要评价指标采用其他评价皱纹严重程度参考量表，量表应经过验证并建议向临床机构提供各分级相对应的皱纹图片以方便研究者进行参考判断分级。 　　试验方案中需明确主要评价指标采集数据的方法（如现场评判还是根据照片评判），需采取措施尽量减小其他因素（如环境光线、观察或拍照角度等）对评判结果造成的影响。如采集数据采用临床公认的设备测量，需明确设备名称、型号、生产厂家等基本信息，并提供其测量结果准确性的研究验证资料，如设备按照医疗器械管理需取得医疗器械注册证。 　　2.次要有效性评价指标 　　次要有效性评价指标建议包括研究者的整体美观改善效果评价（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受试者的整体美观改善效果评价（GAIS）。 　　表6提供了全局美容效果评价分级的一个示例。 　　表6 面部整体面容效果改善效果分级量表（GAIS）（示例）分级全局美容效果1改善非常明显2改善明显3有一定程度改善4没有变化5比以前更糟 　　如对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）或对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹；次要评价指标一般还应包括研究者对除主要有效性评价观察时间点外其他时间点的皱纹严重程度的评价（WSRS）。 　　如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷，注射层次为皮下组织、骨膜上层；次要评价指标一般还应包括研究者对轮廓填充效果评价。 　　如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态；次要评价指标对采用测量设备评价外鼻正中矢状面增高情况也进行评价。 　　临床试验的次要评价指标注射后观察时间需根据产品维持有效性的时间和产品预期降解所需的时间确定。观察时间点的设定应至少包括注射前、注射后即刻、观察随疗效变化情况的各时间点。 　　如，用于鼻唇沟未经交联的透明质酸钠产品临床试验注射后的持续观察时间建议不短于6个月。用于鼻唇沟经交联的透明质酸钠凝胶产品临床试验注射后的持续观察时间建议不短于1年。对于其他材料的面部注射填充材料，若经动物试验验证，如降解时间较短，建议有效性评价时间至少观察至产品完全降解；如降解时间较长，建议结合产品的降解时间适当延长产品的有效性评价时间，一般应观察至降解稳态（如1年），并在后续的临床使用过程中系统观察产品的中远期的效果。 　　对于含利多卡因的透明质酸钠凝胶，考虑到产品含利多卡因的浓度、给药方式和剂量与现有临床应用情形不同。建议在次要评价指标中14天内的疼痛改善情况（如，可采用VAS评分标准），并与对照组进行对比。 　　3.安全性评价指标 　　安全性评价指标应包括，基本生命体征、注射前和注射后各有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等，对中远期注射部位周围组织的影响、填充材料移位堆积情况。对于降解时间较长或不可降解等材料，还需填充材料游离风险（包括位移风险和材料碎片游离导致的栓塞风险）。 　　注射填充过程存在非主观性注射到血管内的风险，虽然发生率很低，但其造成的不良事件可能是严重且永久性的，包括视觉异常和失明。因此，建议申请人主动监测受试者是否发生视觉障碍（包括但不限于视力丧失、视力模糊、双重视觉、眼部或周围区域疼痛、视野中的盲点或阴影、眼球运动困难等）。对于已出现视觉障碍的受试者需进一步观察对神经系统的影响（如中枢神经系统并发症）。 　　除此之外，安全性评价指标还需要包括对不良事件的观察，可能包括： 　　（1）注射反应：如进针处渗血、轻度肿胀、瘀斑和疼痛等； 　　（2）过敏反应（包括速发性和迟发性）：早期表现为红斑、丘疹、荨麻症、血管性水肿、过敏性休克等；远期表现为迟发性红斑和炎性肉芽肿； 　　（3）感染：包括内源性病原体被激活或外界病原体侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞导致皮肤供血障碍继发的感染等；表现为局部红、肿、热、痛，皮温升高，肿胀，甚至脓肿形成，少数患者可出现全身性反应； 　　（4）丁达尔现象：在皮肤较薄部位注射较多的透明质酸或注射层次偏浅，引起局部皮肤在光线照时下呈现蓝色； 　　（5）结节和条索状隆起（注射总量过多或者注射层次过浅所致）； 　　（6）肉芽肿反应：表现为注射部位出现皮肤红斑、肿胀、变色和皮下结节； 　　（7）血管栓塞：常见栓塞部位为面部浅层血管，也可发生眼动脉及其分支，甚至颅内动脉的栓塞，可导致组织坏死、失明甚至危及生命； 　　（8）其他：如注射过浅过快阻碍真皮血管网血流可导致皮肤发白，注射过深造成填充不足，注射后毛细血管扩张、局部刺激引起的红、肿及感觉异常等迟发性炎症反应。 　　临床试验安全性评价指标的观察时间应结合产品材料学特性和产品预期降解时间进行设计。观察时间点应至少包括短期安全性评价时间点（如注射后1周或2周）、治疗过程中安全性评价时间点及中远期安全性评价时间点。 　　建议收集受试者在注射后14天内的局部反应日志。若存在补充注射的情况（按照产品说明书中的使用方法），应从补充注射之日起开始计算观察时间点。建议对于降解时间较长或不降解的产品，安全性评价终点应设计为产品达到降解稳态（如1年），并在后续的临床使用过程中继续系统观察产品的远期安全性。 　　（五）试验样本量 　　样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。临床方案中需明确样本量统计计算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。计算样本量时的参数选择建议参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。 　　本指导原则仅对样本量计算过程进行举例说明，临床试验开始前，注册申请人需全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的临床数据，经科学分析，确定临床试验样本量。注册申请人需提交样本量的确定依据和支持性资料。 　　在确定样本量时，还需考虑要有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间，并且考虑不同适应证对样本量计算的影响。完成所有访视的受试者不应少于临床试验方案中规定的最低样本量。建议试验组和对照组样本量按1：1设计，如选择其他比例，需提供试验设计依据，并保证样本量具有统计学意义。 　　例如，对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）。临床试验设计为随机对照的非劣效设计，如对照组为注射用胶原蛋白溶液。主要评价指标为注射后第三次植入后90天受试者皱纹纠正的有效率。根据以往的研究报道对照组三次注射完成后第90天的有效率可以达到95%，预计试验组有效率也可以达到相同的水平，非劣效界值为10%，单侧检验水准α取0.025，把握度（1-β）取80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组与对照组各94例，并确保每种皱纹的样本量均具有统计学意义。 　　例如，对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。临床试验设计为随机、平行对照的优效性设计，对照产品如为注射用交联透明质酸钠凝胶。主要评价指标为注射后48周时的鼻唇沟皱纹纠正的有效率。根据以往的研究报道对照组注射后48周时的鼻唇沟皱纹纠正的有效率预计为40%，预计试验组有效率为62%，优效性界值为0，双侧检验水准α取0.05，把握度（1-β）取80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组与对照组各98例。 　　例如，对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态。临床试验设计为随机、平行对照的优效性设计，若对照组为无治疗对照，主要评价指标为受试者第24周的3D图像分析计算的外鼻区域体积相对于基线的平均变化值。根据以往的研究假设，若效应量（d= (μ1 -μ2) /σ）为0.5，双侧检验水准α取0.05，把握度（1-β）取80%，试验组与对照组样本量之比为3：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组162例，对照组54例。 　　（六）入选/排除标准 　　临床试验方案中需有明确的入选/排除标准。入选标准和排除标准需针对产品预期用途和材料特性制订。试验组和对照组的入选/排除标准需统一。 　　建议纳入标准至少包括但不限于以下内容：18周岁以上；明确要评估的缺陷（如皱纹、容积缺失）相比于基线的严重程度；受试者自愿参加本试验，并签署知情同意书。 　　建议对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹），纳入标准需明确受试者应尽可能同时包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹。 　　建议排除标准至少包括但不限于以下内容：在研究阶段内接受过任何其他面部手术、药物治疗或激光治疗等治疗的患者；患有某些潜在疾病（如过敏史、出血性疾病、传染性疾病、皮肤恶性疾病史、免疫功能障碍、急性炎症或感染、未控制的糖尿病、恶性肿瘤等严重系统性疾病、心理障碍及精神疾病、视力障碍等）的患者；孕妇、备孕期及哺乳期妇女。 　　（七）数据的分析和评价 　　1.基本信息的描述 　　需在临床试验报告中明确各研究组入选的受试者数和各分析数据集的例数，明确所有受试者是否全部完成随访，完成随访的受试者是否均纳入统计。对于因违背研究方案而被剔除的以及没能完成研究中途脱落/失访的受试者需明确剔除或脱落/失访的具体原因。 　　需在临床试验报告中提供注射用量、产品型号规格、注射针规格等信息。若存在补充注射的情况（按照产品说明书中的使用方法），需在报告中体现相关受试者比例及两次注射时间间隔等相关信息。 　　2.分析数据集 　　全分析集（FAS）：需包括所有入组并至少进行过一次有效性评价的受试者，无论其是否违背方案。FAS对于缺失的数据建议采用保守的填补方法并论证其保守性，不建议采用末次观测值结转法（LOCF）。 　　符合方案集（PP）：需包括所有入组、并完成主要指标的随访并无严重违背方案的受试者。 　　安全集（SS）：需包括所有入组并至少进行过一次安全性评价的受试者。 　　3.基线的均衡性分析 　　需进行试验组与对照组基线的均衡性分析。如果基线变量存在组间差异，需分析基线的不均衡可能对结果造成的影响；基线组间均衡性分析一般在FAS的基础上进行。基线数据一般包括受试者年龄、性别、体重、皱纹严重程度分级值等变量。 　　4.有效性评价 　　需按照临床方案中的统计处理方法对主要评价指标分别在FAS集和PP集检验预先设立的假设（优效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间。 　　对于次要评价指标也需进行相应的统计分析。另外，考虑到此类产品的可吸收性，建议依据各观察时间点上的皱纹严重程度分级数值绘制曲线图以评价产品临床效果随时间变化的规律性。 　　三、其他临床试验数据 　　申请人在递交注册申报资料时应提供临床评价报告，如除临床试验资料外，申报产品还有其他合法的临床数据也可在临床评价报告中一并提交，如申报产品在境外其他国家或地区上市前/上市后的临床研究资料、临床随访资料/文献以及到目前的销量、抱怨、投诉及不良事件的记录、原因分析、处理方式及处理结果等。 　　四、产品说明书 　　结合申报产品的临床评价资料，说明书的制定需要注意以下内容： 　　1.说明书中应包括申报产品上市前临床试验信息。 　　临床试验信息一般包括临床试验目的、临床试验设计、受试人群、样本量、评价指标、临床试验的结果概述及结论（需重点说明不良事件的发生情况）等。 　　2.需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书和相关诊疗指南的要求进行使用”。 　　3.产品适用范围需与临床试验验证过的范围一致，需明确注射填充的具体解剖部位和适应证。适应证需与临床评价资料一致（如：若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则需按照纠正鼻唇沟申请而不是鼻唇部皱纹）；填充的解剖部位需与申请的适应证相对应。 　　4.产品建议使用剂量/频率需与临床前研究资料和临床评价资料一致。如果缺乏产品多次注射的支持性资料，则在说明书中明确“本产品进行多次注射的安全性未经验证”。 　　5.对于含有微粒的产品，需在产品说明书中说明该产品微粒大小（需与技术支持性资料一致）。对于最终可吸收产品，需说明多数患者维持有效的时间（需与临床试验中主要有效性指标一致）。对于含不可降解成分的产品，提示潜在的远期风险。 　　6.需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息，宜包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏、发生丁达尔现象等，包括因注射不当而可能发生的血液循环障碍、面部神经损伤、晕厥、视力障碍（如失明等）等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示。 　　7.产品注射前需充分告知患者可能的临床使用风险。如，对于预期用于纠正鼻唇沟皱纹或额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹、鱼尾纹）胶原蛋白类面部填充材料，考虑到此类产品可能引起一定的人体免疫反应，需提示可能发生的全身性免疫反应的风险；对于预期用于纠正鼻唇沟皱纹聚己内酯面部填充材料，考虑到其可能引发全身性反应，需提示可能发生的全身性皮疹、疼痛性硬性水肿、紫癜或荨麻疹样皮损、全身性炎症反应、全身性关节疼痛和活动范围受限的风险。 　　8.建议增加警示性文字“本产品不得用于适用范围批准之外的部位注射（如乳房等）”。 　　9.说明书中应明确产品用于成人。孕妇、哺乳期及备孕期妇女禁用。 　　10.对于动物源的面部注射填充材料产品，应在说明书中明确产品使用前需进行皮试，并进行风险提示。对于其他的面部注射填充产品，如有皮试必要，也需进行提示。 　　11.需明确使用应符合国内相关的临床诊疗规范和专家共识，包括但不限于：尽量避免在已知有重要血管的解剖位置进行注射；选取合适的针头及注射手法，使用合适尺寸的锐针或钝针，避免在同一区域内多次穿刺；注射后及时按压止血；术中随时观察患者反应和局部皮肤的变化，如有异常及时停止注射。 　　五、参考文献 　　[1]国家药品监督管理局 国家卫生健康委.医疗器械临床试验质量管理规范：国家药监局 国家卫生健康委关于发布《医疗器械临床试验质量管理规范》的公告2022年第28号[Z]. 　　[2]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z]. 　　[3]国家食品药品监督管理总局. 医疗器械临床试验设计指导原则：食品药品监管总局关于发布医疗器械临床试验设计指导原则的通告2018年第6号[Z]. 　　[4]国家食品药品监督管理总局. 医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z]. 　　[5]国家药品监督管理局. 决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z]. 　　[6]国家药品监督管理局. 医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z]. 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