余弦相似度计算公式及例子图_余弦相似度计算公式及例子图解

iMeta | 张彦琼/许海玉/周雪忠联合开发基于SoFDA病-证-方关联的本体表征、富集分析和相似度计算评价 　　蓝字 我们 　　基于SoFDA病-证-方关联的本体表征、富集分析和相似度计算评价 　　

　　iMeta主页：http://www.imeta.science 　　方法论文 　　● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.80 　　● 2023年1月10日，中国中医科学院中药研究所张彦琼、许海玉团队和北京交通大学周雪忠团队联合在 iMeta 在线发表了题为 “Ontology characterization, enrichment analysis, and similarity calculation‐based evaluation of disease–syndrome–formula associations by applying SoFDA” 的文章。 　　● 开发了SoFDA——首个开源的中医证候本体及“病-证-方”关联性定量计算平台，不仅为证候科学内涵解析提供高质量的数据信息，也为“证候-证候”、“证候-疾病”、“疾病-证候-方剂”之间关联性客观评价提供有力工具，对中医临床的精准诊疗和新药研发具有重要意义。 　　● 第一作者：刘毓东、许佳、于泽从 　　● 通讯作者：张彦琼 (yqzhang@icmm.ac.cn)、许海玉(hyxu@icmm.ac.cn)、周雪忠(xzzhou@bjtu.edu.cn) 　　● 合作作者：陈同、王宁、杜霞、王萍 　　● 主要单位：中国中医科学院中药研究所，北京交通大学计算机与信息技术学院医学智能研究所，交通数据分析与挖掘中心、北京市重点实验室，中国中医科学院广安门医院 　　亮 点 　　

　　● SoFDA是首个开源的中医证候本体数据库 　　● SoFDA通过多维异构生物网络，揭示了疾病、中医证候、症状、基因、中药方剂、药物靶标和通路之间的关联性及生物内涵 　　● 采用基于相似度的关联评价体系，通过计算Jaccard或余弦相似度，定量评价“疾病-证候”、“证候-证候”、“方剂-证候”与“疾病-证候-方剂”的关联度 　　摘 要 　　基于临床症状的诊断和治疗在个体化医疗和药物研发中发挥着至关重要的作用。中医证候是基于传统中医理论和临床经验总结出的独特的临床症状群，是中医学的核心诊断标准与治疗指南。然而，目前尚缺乏标准化的数据、信息及分子基础来帮助中医证候更好地进行疾病分类以及制定个体化的诊疗方案。针对此问题，我们构建了首个中医证候本体数据平台–SoFDA（http://www.tcmip.cn/syndrome/front/)。该平台包含319个中医证候、8045类疾病和1359个中药方剂，及其与基因、疾病和方剂之间的关联信息，并通过计算中医证候与相关生物医学实体之间的Jaccard和余弦相似度，结合标准数据集的验证，建立一种“疾病-证候-方剂”关联度的定量评价方法，从而为疾病精准诊断和个体化治疗提供有用信息。同时，SoFDA平台所提供的中药靶基因集和疾病/证候相关症状集均有助于阐释“疾病-证候-方剂”关联的生物内涵。值得一提的是，SoFDA可以通过多维异构生物网络，展示疾病、证候、症状、基因、中药方剂、药物靶标和通路之间的互作关联。总之，SoFDA平台为揭示中医证候生物学基础和辨识其生物标志提供有力工具，也为实现中医药精准化诊疗奠定坚实的数据基础。 　　视频解读 　　Bilibili：https://www.bilibili.com/video/BV1Qs4y1T7xn/ 　　Youtube：https://youtu.be/07e9PFk1wWU 　　中文翻译、PPT、中/英文视频解读等扩展资料下载 　　请访问期刊官网：http://www.imeta.science/ 　　全文解读 　　引 言 　　精准医疗和症状管理是症状科学研究领域的重要课题。越来越多的研究表明，临床症状对于新药研发和个体化治疗至关重要。大多数疾病的发生和发展会同时表现出一组或多组临床症状，表明疾病亚型的分类应以临床症状组为基础，而不是单一症状。与多靶点药物研究类似，基于症状的诊断可以帮助医生正确鉴别疾病亚型，并发现组合诊疗方案。 　　中医证候是在数千年的传统医学干预临床经验基础上凝练而成的一组具有特征性的临床症状群，是中医学的核心诊疗标准。中医证候是单纯根据患者的临床表现（即症状和体征）从中医理论和临床实践中归纳的一种特有的诊断方式。在实际的中医临床环境中，每位患者都可以同时给出中医证候和现代疾病诊断的信息。例如，对于一位舌质暗红的冠心病患者，对应的中医症候可能是“血瘀证”。因此，在中医临床环境中，往往会提出中医证候与现代医学疾病的平行诊断模式，这提示某些特定中医证候和现代医学疾病之间可能存在生物医学关联。对某些疾病特有的中医证候进行关联，有助于缩小诊断范围，进行更精准的个体化治疗，并改善患者的预后。证候、疾病和方剂之间的关联具有间接和偶然性，它们可能在不同疾病状态中因临床症状和体征而有所不同，因此在满足医学需求方面发挥着重要作用。 　　随着2019年疾病和有关健康问题的国际统计分类（ICD-11）的通过，中医作为全新篇章正式收录于传统医学部分，表明中医证候诊断已被现代医疗体系所接受。在新冠肺炎的防治中，中医药发挥了特殊而重要的作用，在此期间也建立了许多特色数据库。作为通向现代医学的桥梁，中医证候的规范化和命名的一致性需要更多的。由于缺乏准确的分子基础研究，中医证候在全球医学体系中的应用和持续发展受到了极大的限制。因此，我们开发了SoFDA–首个开源的中医证候本体及“病-证-方”关联性定量计算平台，不仅为证候科学内涵解析提供高质量的数据信息，也为“证候-证候”、“证候-疾病”、“疾病-证候-方剂”之间关联性客观评价提供有力工具，对中医临床的精准诊疗和新药研发具有重要意义。 　　数据支持与来源 　　SoFDA平台整合了来自多个数据源的数据，并提供了公认度较高的中医证候、相关疾病和对证治疗方药的详细信息。用户可以使用证候、疾病和中药方剂的相关数据进行交互查询和分析。 　　中医证候本体 　　SoFDA平台提供了319个中医证候（包括9个COVID-19的中医证候）的信息，包括证候名称、证候别名、症状、病位证素、病性证素、方证对应等，这些信息分别来自《中医诊断学》专著和《新冠肺炎中医药治疗方案》（试行第八版）。需要注意的是，每个中医证候的类别和代码信息均来源于《中医病证分类与代码》(GB/T15657-1995，1995年和2020年发布）和ICD-11。由于现有的中医证候临床表现和内在机制的资料在完整性和质量上存在局限，我们首先通过临床专家共识和后续人工校正，确认了中医症状与现代医学症状之间的联系，进而整理出319个中医证候、1610个中医症状，及与其相关联的3955个基因信息（图1A)。 　　

　　图1. SOFDA平台的数据支持和来源 　　（A）基础数据来源；(B)直接关联；(C)间接关联；(D) SoFDA平台中的相关性评价。BP，生物过程；CC，细胞定位；GO，基因本体；MF，分子功能；MM，现代医学；TCM，中医药学。 　　疾病相关数据 　　SoFDA平台提供了8045种人类疾病的详细信息，包括疾病名称、整体分类、解剖学分类、症状、疾病相关基因和标志性基因集等。所有信息收集自人类疾病数据库 (MalaCards v5.0, https://www.malacards.org/)、GeneCards数据库 (GeneCards v5.13, https://www.genecards.org/)、人类表型本体数据库( Human Phenotype Ontology，HPO, Released in 2018, https://hpo.jax.org/app/)、人类孟德尔遗传数据库( Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM, Released in April 2018, https://omim.org/)、DisGeNET数据库(DisGeNET v5.0, https://www.disgenet.org/)、Orphanet 数据库(Orphanet V5.49.0,https://www.orpha.net/consorion/cgi-bin/index.php)。疾病部分共包含8937个现代医学症状和10,273个相关基因，1,689,384对疾病与基因的关联、805,922对疾病与现代医学症状的关联、666,074对现代医学症状与基因之间的关联（图1A）。 　　方剂相关数据 　　SoFDA平台提供了1359种中药方剂信息，这些信息收集自《中医诊断学》和中医药百科全书在线数据库（ETCM 2.0，http://www.tcmip.cn/ETCM2/front/#/），包括方剂名称、中药成分、症状及其对证干预的中医证候信息。同时，基于ETCM 2.0数据库还收集了中药方剂中1214味中药和1796个候选靶标基因。此外，SoFDA平台还提供了14,003对方剂-中药与103,303对中药-靶基因间的直接关联，以及973,619对中药方剂-候选靶标基因的间接关联（图1A）。 　　关联性评价 　　直接关联 　　SoFDA平台提供了“疾病-现代医学症状” “现代医学症状-基因” “中医证候-中医症状” “中医证候-方剂” “中医症状-现代医学症状” “方剂-中药” “中药-靶基因”之间的直接关联。值得注意的是，中医证候中的中医症状通过临床专家共识和人工校正后，与现代医学症状进行精准匹配。所有的“方剂-中药材”和“中药材-靶标”关联信息均来自ETCM 2.0数据库（图1B)。 　　间接关联 　　除了前文提到的利用邻近特征参数的七个直接关联外，SoFDA还提供了八个不相邻特征的间接关联，例如“疾病-基因” “方剂-靶标” “疾病-中医证候” “中医证候-中医证候” “方剂-中医证候”，以及“疾病-中医证候-方剂”关联。以现代医学症状为中间参数，得到了疾病与基因以及中医症状与基因之间的间接关联。依据“中医证候与基因”的关联，得到了“中医症状与基因”的关联。同时，通过中药推断出“方剂-靶标”的间接关联（图1C)。 　　SoFDA平台的功能 　　SoFDA通过计算症状（与证候相关的中医症状和与疾病相关的现代医学症状）、基因（症状相关基因和中药方剂可能的靶基因）、基于基因本体(GO)的功能富集条目、Reactome通路、网络模块和网络密度等6个特征参数的Jaccard和余弦相似度，评价“疾病-中医证候”、“中医证候-中医证候”、“方剂-中医证候”以及“疾病-中医证候-方剂”的间接关联。利用BigClam方法进行富集分析，生成了证候、疾病和方剂的网络关联模块。网络密度可表征网络中节点之间边的密度，用于衡量网络之间的关联度，定义如下： 　　

　　其中d(G)表示网络密度，L表示网络中的边数，N表示网络中的节点数。 　　此外，还采用四分位数分类方法来评价每个间接关联的程度。具体来说，分别计算序列的第一个四分位数(Q1)和第三个四分位数(Q3)之间的相似度值并按降序排序。将这两项指标作为评分标准，所有的间接关联水平分为五个级别。 　　(1)完全相同（相似度值为1.0）。 　　(2)高（相似度值大于或等于Q1)。 　　(3)中（相似值介于Q1和Q3之间）。 　　(4)低（相似度值低于Q3)。 　　(5)完全不同（相似值为0）水平。 　　相关方法的准确性已在我们既往研究中得以证实。SoFDA可以在以下几种情况提供相关性评价。 　　证候-证候关联 　　辨证是中医诊断的核心，是中医治疗的基础。准确的辨证对于疾病的合理治疗具有重要意义。SoFDA可以根据临床症状相关基因、GO富集条目、通路、网络密度和网络模块来评估不同证候之间的关联，以识别相似/不同证候的共性和个性（图1D)。 　　病-证关联 　　中医理论遵循辨证论治的原则来确定疾病的临床特征。疾病与证候之间往往不存在独立的“一一对应”关联，即不同的疾病可能对应同一证候，而同一疾病可能对应不同证候，这样就分别衍生了“异病同治”和“同病异治”的原则。在此基础上，SoFDA可以从分子角度评价疾病和证候相关性，这对于阐明中医“病证结合”诊疗原则的生物学基础及规范今后的中医证候研究可能具有重要意义（图1D）。 　　方-证关联 　　“方证对应”是中医辨证论治漫长过程中发展起来的治疗概念，是中医临床辨证方法和辨证理念的综合。因此，评价中医证候与方剂之间的关联有助于辨证配伍，提高临床疗效，并丰富临床用药的多样性。基于临床症状、体征、中医证候化学指标、中药方剂的适应症、证候基因、方剂靶点、生物学功能和通路等方面的相似性，可以将“证候”和“方剂”进行关联（图1D)。 　　病-方-证关联 　　“病证结合”和“方证对应”是中医理论的精髓。临床观察表明，所有疾病都可能是由于患者机体失衡所致，这就是所谓的证候。中医中的所有疗法和方剂都是基于患者的证候情况来选择的。为了量化评价证候、疾病和方剂之间的关联，我们首先明确证候特征，以便进一步对某种疾病患者的病情进行分类，这有助于提高所选干预措施的疗效。在此基础上，通过症状、靶向病理变化相关基因、功能和通路来定量评价方剂与病证结合的对应关联，这有助于揭示基于“病-证-方关联”的方剂的复杂科学内涵。这一功能也为临床实践提供了指导，为“同病异方”和“异病同方”理论的研究提供了新的思路，尤其对中医基础理论的创新发展和现代中药研究与生产具有重要意义。根据临床症状和相关基因，GO富集条目、通路、网络密度和网络模块，SoFDA可通过“病-证-方与同病关联”和“病-方与同证关联”来评价病-证-方的关联（图2）。 　　

　　图2. 数据收集、关联性分析和SoFDA平台概况的方案。ETCM，中国传统医学百科全书 　　症状/基因富集分析 　　SoFDA的“症状富集工具”和“基因富集工具”可帮助用户分别实现下述功能，即对给定症状列表的显著相关的中医证候，以及给定基因表中分别涉及的中医或现代医学症状、中医证候、中药方剂、GO功能进行富集分析（图2）。 　　多维网络可视化 　　SoFDA提供的病-证-方可视化网络程序，可以根据用户的需求来衡量疾病、中医证候、症状、基因、中药方剂、药物靶标和通路之间的关联。该工具旨在从分子科学的角度更简单地理解疾病、中医证候和中药方剂的关联。此外，SoFDA还包括基因-基因互作网络的可视化和网络模块统计功能，以及由与某些疾病和中医证候相关基因富集到的GO条目或通路，或中药方剂富集到的GO条目或通路（图2）。 　　证候分类码预测 　　SoFDA是基于中医证候的临床症状、证候相关基因、GO富集条目、通路和基因-基因互作网络模块，并通过XGBoost模型建立的中医证候潜在候选分类和编码的预测工具。我们还通过正确率、查准率、查全率和F1分值作为指标来评价该预测工具的有效性，结果分别为92.42%、89.88%、77.00%和82.92%。 　　Web服务器的实现 　　SoFDA采用前后端分离框架构建。MySQL数据库用于存储经过人工审核和计算处理的数据。使用JavaScript框架Vue.js创建前端框架，并通过Echarts和Plotly实现数据可视化，使用Python Web框架Django作为数据提取与处理的后端，Apache服务器充当网站的主机。为了应对多平台的兼容性，SoFDA平台使用谷歌Chrome、Mozillafirefox、Opera和Safari进行了测试。 　　使用程序 　　网页导航 　　用户可以在数据库中浏览、搜索、分析以及下载疾病、中医证候和中药方剂的数据，并使用交互界面进行可视化分析。 　　主界面 　　SoFDA有英文和简体中文版两个界面，用户可以在每个网页顶部的右侧自由切换（图3A)，并可以在搜索栏中输入疾病、中医证候、中药方剂、症状或基因名称中包含的任意词条，进而在SoFDA中进行全局搜索（图3B)。此外，在主界面上还有“基因富集工具”和“症状富集工具”（图3C)。 　　

　　图3. SoFDA平台主界面 　　症状富集分析 　　此界面，用户需首先选择“主症”、“次症”或“主-次症”选项（附录：图S1B)，可根据需要选择一个或多个症状（附录：图S1C)，再“提交”查看富集分析结果。 　　基因富集分析 　　此界面，用户首先根据需要选择中医证候、中医症状、现代医学症状、中药方剂、GO-BP、GO-CC、GO-MF、Reactome 通路（附录：图S1E)，然后粘贴相关基因列表（附录：图S1F)。最后“提交”查看富集分析结果。 　　浏览界面 　　证候界面 　　SoFDA提供了两种不同的中医证候分类及编码类别，包括1995年发布的《中医病证分类与代码》（GB/T 15657-1995）和2020年发布的《中医病证分类与代码》修订版，此外还有“证名”和“方证对应”的简表（图4A)。“证候ID”后用户将进入详情页，可显示证名、证别名、症状、病位证素、病性证素、证候相关基因、方证对应关联等信息（附录：图S2A)。 　　SoFDA以证候相关基因为媒介，从证候相关基因的功能富集、互作网络、网络模块及功能富集（前10）、与其他证候关联这5个模块进行富集分析和可视化（附录：图S3A-E) 。 　　疾病界面 　　所有疾病数据均来自人类疾病数据库(Malacards V5.0,https://www.malacards.org/），并按解剖学分类和全球分类进行划分。用户可以看到“疾病MCID”、“疾病名称”和“症状”的简表（图4B)。“疾病 MCID”，用户将进入详情页，显示疾病名称、类别、症状、CrossRef和疾病相关基因信息（附录：图S2B)。 　　SoFDA以疾病相关基因为媒介，从疾病相关基因的功能富集、互作网络、网络模块及功能富集（前10）、与其他证候关联这5个模块进行富集分析和可视化（附录：图S3A-E)。 　　方剂界面 　　方剂界面展示了“方剂英文名称”、“方剂所含中药”、“方证对应”的简表（图4C)。“方剂ID”，用户将进入详情页，显示疾病名称、类别、症状、CrossRef和疾病相关基因（附录：图S2C)。 　　SoFDA以方剂相关基因为媒介，从方剂相关基因的功能富集、互作网络、网络模块及功能富集（前10）、与其他证候关联这5个模块进行富集分析和可视化（附录：图S3A-E)。 　　

　　图4. 浏览SoFDA平台的实用指南（合并页面） 　　（A）证候界面；（B）疾病界面；（C）方剂界面。 　　关联性评价 　　证-证关联 　　SoFDA根据临床症状和相关基因、GO富集条目、Reactome通路、网络密度和网络模块，评价中医证候之间的关联，其步骤如下： 　　（1）选取证候1和证候2，并根据需要选取相应证型来进行关联性评价（允许多选）。 　　（2）选择证候类型：主证、次证或主次证。 　　（2）选择关联类型：根据需要选择临床证候和相关基因，GO富集条目、Reactome通路、网络密度、网络模块（允许多选）。 　　（4）提交：结果将显示证候1和证候2之间的关联值、关联级别和关联项（图5）。 　　

　　图5. SoFDA平台证-证关联。BP, 生物过程; CC, 细胞成分; GO, 基因本体; MF, 分子功能 　　如果需要可视化： 　　（5）请再次选择证候，以及关联性评价结果所需的关联级别和条目，SoFDA将以图形化方式呈现证候-证候关联，如热图、网络图或散点图（附录：图S4A-C)。 　　病-证关联 　　SoFDA根据临床症状、相关基因、GO富集条目、Reactome通路、网络密度和网络模块，按以下步骤进行病-证关联性评价： 　　（1）根据需要选择证型、相应证候和疾病进行关联评价（允许多选）。 　　（2）选择症状类型：主证、次证或主次证。 　　（3） 选择关联类型：根据需要选择临床症状和相关基因，GO富集条目、Reactome通路、网络密度、网络模块（允许多选）。 　　（4）提交：结果将显示证候与疾病之间的关联值、关联级别和关联项（图6）。 　　

　　图6. SoFDA平台病-证关联 　　BP, 生物过程; CC, 细胞组分; GO, 基因本体; MF, 分子功能 　　如果需要可视化： 　　（5）请再次选择证候和疾病，并根据需要选择关联评价结果所需的关联级别和条目，SoFDA将以图形化方式向您呈现病-证关联，如热图、网络图或散点图（附录：图S4A-C)。 　　方-证关联 　　SoFDA根据临床症状和相关基因、GO富集条目、Reactome通路、网络密度和网络模块，按以下步骤进行方-证关联性评价： 　　（1）根据需要选择证候、相应证型和方剂来评价关联（允许多选）。 　　（2）选择症状类型：主证、次证或主次证。 　　（3）选择关联类型：根据需要选择临床症状和相关基因，GO富集条目、Reactome通路、网络密度、网络模块（允许多选）。 　　（4）提交：结果将显示证候和方剂之间的关联值、关联级别和关联项（图7）。 　　

　　图7. SoFDA平台方-证关联 　　BP, 生物过程; CC, 细胞组分; GO, 基因本体; MF, 分子功能 　　如果需要可视化： 　　（5）请再次选择证候和方剂，并根据需要选择关联评价结果所需的关联级别和条目，SoFDA将以图形化方式向您展示证候-方剂关联，如热图、网络图或集合图（附录：图S4A-C)。 　　病-证-方关联 　　根据临床症状和相关基因、GO富集条目、Reactome通路、网络密度和网络模块，SoFDA通过“证-病-方同病关联”和“证-病-方同证关联”来进行证-病-方关联性的评价，步骤如下： 　　（1）根据需要选择的疾病和证候（允许多选）进行关联性评价。 　　（2）选择症状类型：主证、次证或主次证。 　　（3）选择关联类型：根据需要选择临床症状和相关基因，GO富集条目、Reactome通路、网络密度、网络模块（允许多选）。 　　（4）选择病证关联的关联级别：完全相同、高、中、低、完全不同（允许多选）。 　　（5）根据需要选择方剂来评价与证-病结合的关联（允许多选）。 　　（6）提交：结果将立即呈现 “病-证-方同病关联”以及病-证-方关联可视化页面（图8A)。 　　病-证-方同证关联： 　　（1）根据需要选择证候和疾病（允许多选）来评价相关性。 　　（2）选择症状类型：主证、次证或主次证。 　　（3）选择关联类型：根据需要选择临床症状和相关基因， GO富集条目、通路、网络密度、网络模块（允许多选）。 　　（4）选择关联级别：完全相同、高、中、低、完全不同（允许多选）。 　　（5）根据需要选择方剂，以评估方剂与证-病结合的关联度（允许多选）。 　　（6）提交：结果将显示“病-证-方与同证关联”以及病-证-方关联度的可视化页面（图8B)。 　　

　　图8. SoFDA平台病-证-方关联 　　（A）病-证-方同病关联；（B）病-证-方同证关联；BP, 生物过程; CC, 细胞组分; GO, 基因本体; MF, 分子功能。 　　工具包 　　证候分类编码预测工具 　　这是一个中医证候候选分类和编码的预测工具（附录：图S5)，步骤如下: 　　（1）选择被测证候的临床症状。 　　（2）定义被测证候的名称。 　　（3）“添加”，定义被测证候名称，如果有多个被测证候，则进行多选。 　　（4）“提交”，查看预测结果。 　　多维网络可视化 　　“多维网络可视化”工具全方位展示了中医证候、疾病和中药方剂(疾病-中医证候、中医证候-中医证候、中医方剂-中医证候或病-证-方)之间的关联，并根据关联度评估结果显示一系列表格和图像。 　　用户可在此页面中选择一个或多个证候、疾病和方剂。然后可以根据需要指定临床症状类型、关联项和关联级别。“提交”按钮后，将显示表格、热图、网络图和集合图等多种数据格式，并能显示指定关联的综合评价结果。 　　“提交”按钮后，用户可以构建多种不同类型的多维网络，如疾病-中医证候-通路网络、中药方剂-药物靶标-通路-中医证候-疾病网络等。结果将以表格、热图、网络图和集合图等多种形式呈现。此外，用户还可以根据需要在此界面对网络节点和边进行编辑（图9）。 　　

　　图9. SoFDA平台多维网络可视化工具 　　新冠肺炎示例 　　此处以COVID‐19为例，验证SoFDA在提高诊断准确性和疗效评价方面的有效性。SoFDA提供了COVID‐19的9个中医证候的详细信息，以及对应的18个针对这些证候的中药方剂。其中，化湿败毒方被国家药品监督管理局推荐用于疫毒闭肺证COVID‐19患者的治疗。然而，COVID‐19患者出现疫毒闭肺证的分子基础及其对化湿败毒方的有效机制尚未完全阐明。基于症状相关基因、GO富集分析、Reactome通路、网络模块和网络密度等多种特征，利用SoFDA的“关联性分析工具”进行“病-证-方”关联度评价，具体步骤如下：疾病项选择“Covid‐19 /CVD001”； 　　（1）证候选择“疫毒闭肺证”； 　　（2）症状选择“主症+次证”； 　　（3）依次选择“症状相关基因”、 “GO‐BP”, “GO‐CC”, “GO‐MF”“ Reactome通路”、“网络模块”、“网络密度”作为关联依据； 　　（4）选择全部的关联级别：完全相同、高、中、低、完全不同； 　　（5）方剂选择“化湿败毒方”； 　　（6）“提交”。 　　提交之后，可以提交的中医证候、疾病和中药方剂之间的关联（附录：图S6)。相关分析结果支持下载。 　　总结 　　SoFDA是一个颇具前景的平台，可以将中医证候、疾病、方剂和分子机制的信息联系起来，以深化我们对古代医学、中医学以及相应医疗干预的剖析。由于目前可的中医证候临床表现和内在机制的数据在完整性和质量方面存在局限性，随着相关数据的标准化，SoFDA平台将会同步升级更新。 　　作者贡献 　　张彦琼研究员、许海玉研究员和周雪忠教授负责SoFDA平台的总体设计、数据校正和功能实现，并对文稿进行修改。博士生刘毓东和徐佳负责撰写文稿。硕士生于泽从、杜霞博士、王宁博士负责SoFDA平台建立过程中的计算与统计工作。其他作者均参与了本项研究。所有作者都阅读并批准了最后的手稿。 　　致谢 　　感谢Ehbio基因技术（北京）有限公司的薛浦先生和刘默宇先生在SoFDA数据库建设中所给予的帮助。本课题得到了国家自然科学基金（批准号、)、国家重点研发计划(2018YFC)、中国中医科学院创新工程(CI2021A04907、C12021A03808)的资助。 　　利益冲突 　　提交人声明没有利益冲突。 　　数据可用性声明 　　所有研究人员均能公开访问SoFDA（http://www.tcmip.cn/syndrome/front/#/)。SoFDA评估的所有数据的可下载版本包括数据分析结果（.xls）和矢量图（.svg.pdf）。详情请参阅“帮助”页面，其中包括详细的用户手册，以获得更多信息。更多附录：资料（数字、表格、脚本、图形摘要、幻灯片、视频、中文翻译版本和更新资料）可在DOI或IMETA Science网站http://www.imeta.science/上查找。 　　引文格式： 　　Yudong Liu, Jia Xu, Zecong Yu, Tong Chen, Ning Wang, Xia Du, Ping Wang, Xuezhong Zhou, Haiyu Xu, Yanqiong Zhang. 2023. Ontology characterization, enrichment analysis, and similarity calculation-based evaluation of disease–syndrome–formula associations by applying SoFDA. iMeta: e80. https://doi.org/10.1002/imt2.80 　　作者简介 　　

　　刘毓东（第一作者） 　　●中国中医科学院中药研究所在读博士。 　　●研究方向为中医药系统生物学，相关研究成果已发表于Molecular Cancer, iMeta等期刊。 　　

　　许佳（第一作者） 　　●中国中医科学院广安门医院在读博士。 　　●研究方向为中西医结合治疗皮肤疾病的临床与基础研究，相关研究成果已发表于Frontiers in Pharmacology, iMeta等期刊。 　　

　　于泽丛（第一作者） 　　●北京交通大学计算机科学与技术专业硕士研究生。 　　●研究方向为医学人工智能。 　　

　　张彦琼（通讯作者） 　　●博士，研究员，博士生导师，现任中国中医科学院中药研究所·中药理论与本草文献研究中心副主任。 　　●主要从事基于组学大数据与生物网络整合驱动的中医药理论内涵解析和临床合理用药研究。作为负责人先后主持国家、省部级课题10项；以责任作者在国际和国内本领域权威杂志发表高影响力论文40篇，其中12篇为JCR Q1区、6篇IF大于10（单篇最高IF=41），“ESI高被引论文”、“北京地区广受学术论文”和“F5000论文”各一篇。获得授权专利7项、软著5项。作为副主编出版专著1部、参编著作3部。成果分获省部级科技进步一、二等奖6项，并入选“2019年中医药优秀青年学者科技成果汇编”。2015年入选北京市科技新星、2016年获得“中华中医药学会中青年创新人才”称号。2015年和2021年分别被评为国家卫生计生委直属机关和国家中医药管理局优秀共产党员。 　　

　　许海玉（通讯作者） 　　●博士，研究员，博士生导师，中国中医科学院中药研究所整合中药中心主任、中国中医科学院中药监管科学研究中心管理办公室负责人，兼任国家药监局中医药研究与评价重点实验室主任、世界中医药学会联合会网络药理学专业委员会副会长兼秘书长，青年岐黄学者。 　　●首次提出中药整合药理学概念，构建“化学指纹-代谢指纹-网络靶标”和“肠吸收-活性评价-数据挖掘”的整合药理学研究体系，主持开发中医药百科全书在线数据库（ETCM）、中药整合药理学网络计算平台（TCMIP）。主持国家自然科学基金重点项目等多个国家级项目，在Nucleic Acids Research、Pharmacology & Therapeutcs等刊物发表学术论文100余篇。获得授权发明专利5项。出版《整合药理学-胡止痛方探索研究》、《中药整合药理学》、《分子生药学》、《中药质量标志物理论与实践》等专著，其中《分子生药学》第三版获得国家新闻出版广电总局颁发的第四届中国政府出版奖。获得国家科技科技进步二等奖、中国中西医结合学会科技进步一等奖等科技奖励，获得“中国青年科技奖”等荣誉称号。 　　

　　周雪忠（通讯作者） 　　●北京交通大学计算机与信息技术学院教授，博士生导师，医学智能研究所所长。 　　●从事中医人工智能、数据挖掘和网络医学等研究近20年，主要面向中医临床诊疗知识发现、临床诊疗辅助决策支持、疾病网络医学机制及新药研发中的人工智能技术和分析方法等开展研究工作。在Nature communications, NAR, Ebiomedicine和JAMIA等期刊发表学术论文160余篇（其中SCI论文60余篇），Google Scholar 引用5500余次，SCI总引2700余次。承担国家科技重大专项、国家重点研发计划项目和国家自然科学基金项目等国家级项目十余项，省部级项目多项。获国家科技进步二等奖1项，中华中医药学会科学技术奖一等奖，二等奖，三等奖共4项，北京市科学技术奖三等奖2项。 　　更多推荐 　　（▼ 跳转） 　　高引文章 ▸▸▸▸ 　　iMeta | 德国国家肿瘤中心顾祖光发表复杂热图(ComplexHeatmap)可视化方法 　　

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　　1卷1期 　　

　　1卷2期 　　

　　1卷3期 　　

　　1卷4期 　　

　　2卷1期 　　“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！ 　　联系我们 　　iMeta主页：http://www.imeta.science 　　出版社：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/x投稿：https://mc.manuscriptcentral.com/imeta邮箱：office@imeta.science 　　直接关联 　　本文使用 文章同步助手 同步