引起癫痫、智力障碍、眼肾病综合征、肥厚性心肌病的线粒体呼吸链疾病:原发性辅酶Q10缺乏症CoQ10病 Co-Enzyme Q10 Deficiency原发性辅酶Q10(CoQ10) 缺乏通常与多系统受累有关,包括神经系统表现,例如伴有肌张力低下的致命性新生儿脑病;晚发缓慢进行性多系统萎缩样表型(伴有自主神经衰竭的神经变性以及帕金森病和小脑性共济失调以及锥体功能障碍的各种组合);肌张力障碍、痉挛、癫痫发作和智力障碍。类固醇抵抗性肾病综合征 (SRNS) 是标志性的肾脏表现,通常是最初的表现,或者是孤立的肾脏受累,进展为终末期肾病 (ESRD),或者与脑病(癫痫发作、中风样发作、严重神经系统疾病)相关。损伤导致过早死亡。肥厚性心肌病 (HCM)、视网膜病变或视神经萎缩以及感音神经性听力损失也可见到。辅酶 Q 10 (CoQ 10 )(线粒体呼吸链的脂质成分)的原发性缺乏被归类为线粒体呼吸链疾病 。在本GeneReview中,术语“原发性 CoQ 10缺乏症”是指以组织或培养细胞中CoQ 10水平降低为特征的一组病症,其与参与 CoQ 10生物合成的十个基因之一的双等位基因致病变异相关。原发性 CoQ 10缺乏症(也称为原发性泛醌缺乏症)。 一、简介 辅酶 Q10 (CoQ10) 通常被描述为一种维生素样物质,尽管它是在大多数细胞类型中内源合成的。CoQ10 具有许多对正常细胞功能至关重要的功能; 这些包括 (i) 它通过线粒体氧化磷酸化在细胞能量供应/ATP 合成中的关键作用;(ii) 作为主要的内源合成脂溶性抗氧化剂,保护细胞/亚细胞细胞器膜免受自由基诱导的氧化损伤;(iii) 它在溶酶体、硫化物、氨基酸、嘧啶和胆固醇代谢中的作用;(iv) 它在直接介导一百多个基因表达中的作用,包括那些参与炎症过程的基因。 由于细胞功能中的多重作用,CoQ10 缺乏与多种疾病的发病机制有关也就不足为奇了。 原发性 CoQ10 缺乏症是由参与CoQ10 生物合成途径的基因突变引起的。在人类中,功能性 CoQ10 的生物合成至少需要 10 个基因,其中任何一个基因的突变都可能导致 CoQ10 状态缺陷。据估计,全球约有 120,000 名原发性辅酶 Q10 缺乏症患者受到影响。一般来说,线粒体疾病是无法治疗的;例外情况是原发性 CoQ10 缺乏症,患者可能对口服 CoQ10 补充剂反应良好。然而,必须及早认识到这种情况;一旦肾脏或神经系统等重要器官受到损害,就只能进行最小程度的恢复。迄今为止,关于补充 CoQ10 的治疗结果的总体结论基本上是积极的,特别是在类固醇抵抗性肾病综合征方面。除了 COQ8A 患者外,大多数原发性 CoQ10 缺乏症患者对 CoQ10 治疗表现出可接受的反应,通常在10-20天后就很明显。 1、CoQ10 的生物合成 CoQ10的生物合成是一个复杂的多步骤过程,发生在不同的亚细胞位置 。聚异戊二烯尾部通过甲羟戊酸途径在胞质溶胶中合成(通过聚异戊二烯二磷酸合酶),并在线粒体内附着到苯醌环(源自酪氨酸及其代谢物 4-羟基苯甲酸酯)。然后通过一组复合体中的酶通过羟基化、甲基化和脱羧进一步修饰环结构。
图 1. 哺乳动物 CoQ10 生物合成途径,其中包含与原发性 CoQ10 缺乏相关的已知致病突变的基因以红色显示。 2、参与 CoQ10 生物合成途径的基因 功能性 CoQ10 的生物合成至少需要 10 个基因,其中任何一个基因的突变都可能导致 CoQ10 状态缺陷。许多与CoQ10生物合成相关的数据最初是从酵母研究中获得的,缺陷对应于上述基因,称为CoQ1至CoQ11(编号指的是鉴定的日期顺序)。随后证明酵母和人体内 CoQ10 的生物合成是高度保守的 。就相应的酶/蛋白质基因产物而言,COQ1(异四聚体十异戊二烯二磷酸合酶,包含PDSS1和PDSS2)参与类异戊二烯链的合成,COQ2参与类异戊二烯链与苯醌环的缩合 。COQ3、COQ5 、COQ6和COQ7 参与伴随的甲基化、脱羧、羟基化和脱氨基反应。COQ4 参与 CoQ10 合成复合物的稳定 。COQ8A 对于 COQ 3、5 和 7 的磷酸化是必需的。COQ9 脂质结合蛋白对于 COQ7 的稳定是必需的,COQ10A/COQ10B 指导 CoQ10 在线粒体膜内的定位 。在人类中,迄今为止已鉴定出其中 10 个基因的突变,如下所述:相应的基因产物分别为 PDSS1(苯基二磷酸合酶亚基 1)、PDSS2(十异戊二烯基二磷酸合酶亚基 2)、COQ2(对羟基苯甲酸酯) -聚异戊二烯基转移酶)、COQ4(多酶复合组织酶)、COQ5(甲基转移酶)、COQ6(单加氧酶)、COQ7(DMG 羟化酶 ADCK3(更名为 COQ8A,蛋白激酶)、ADCK4(更名为 COQ8B,蛋白激酶)、COQ9(脂质结合酶)蛋白)和 COQ10A/B(CoQ10 伴侣蛋白)。 一、临床表现 原发性 CoQ 10缺乏症的表现各不相同(见表1)。传统上,临床表现被分为五种不同的表型:脑肌病、小脑共济失调、严重婴儿多系统疾病、类固醇抵抗性肾病综合征和孤立性肌病。这种分类现在已经过时了,因为临床表型的范围要广泛得多,并且已经确定了具有显着重叠的不同发现组合。此外,还没有报道过患有分子证实的原发性 CoQ 10缺乏症并伴有孤立性肌病的个体,因为大多数报告的主要患有肌肉疾病的个体都患有继发性 CoQ 10缺乏症。原发性 CoQ 10缺乏症的发病年龄广泛,以COQ2相关的 CoQ 10缺乏症为例,发病范围从出生到七十岁。原发性 CoQ 10缺乏症(无论遗传原因如何)的主要临床表现总结如下 ,报告总结了COQ2-、COQ8A-和COQ8B-相关 CoQ 10缺乏症的表型,这四种原发性 CoQ 10缺乏症的最常见原因。 1、主要临床表现 神经病学。中枢神经系统 (CNS) 表现包括脑病(广泛的脑部受累,具有不同的临床和神经放射学特征,通常未进一步明确)。在某些个体中,脑病与类似Leigh综合征或MELAS(伴有中风样发作)的神经影像学表现有关。CNS 表现通常包括癫痫、肌张力障碍、痉挛和/或智力障碍 。发病年龄和临床严重程度范围从伴有肌张力低下的致命性新生儿脑病到晚发、缓慢进展的多系统萎缩(MSA)样表型,一种以自主神经衰竭为特征的神经退行性疾病与帕金森病、小脑性共济失调和锥体功能障碍的各种组合有关。在两个患有COQ2相关 CoQ10缺陷的多重家族中报道了这种类似于 MSA 的临床表现,发病于 70 岁。患有COQ8A相关 CoQ10缺陷的个体表现出进行性小脑萎缩和共济失调,伴有智力障碍和癫痫发作 。也有报道称COQ4相关辅酶 Q10缺乏的个体会出现共济失调。据报道,数名COQ7相关辅酶 Q10缺乏症患者出现远端运动神经病。两名患有PDSS1相关 CoQ10缺乏症的同胞出现周围神经病变 。鉴于迄今为止描述的受影响个体数量较少,临床数据不足以对其他神经系统表现(例如肌张力障碍、痉挛、癫痫发作、智力障碍)做出任何概括。 1.1 肾脏类固醇抵抗性肾病综合征(SRNS) 是线粒体疾病的一个不寻常特征,也是原发性 CoQ10缺乏症的一个标志。如果不补充大剂量口服 CoQ10进行治疗,SRNS 通常会进展为终末期肾病 (ESKD)。据报道,SRNS 与PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ6和COQ8B的变异相关。迄今为止,尚未报道 SRNS 与COQ4、COQ8A和COQ9变异(包括小鼠模型)相关。肾脏受累通常表现为婴儿期蛋白尿。受影响的个体通常最初出现导致 ESKD 的 SRNS,随后出现伴有癫痫发作和中风样发作的脑肌病,导致严重的神经功能障碍并最终死亡 。一些受影响的个体仅表现为SRNS,在生命的第一个或第二个十年发病,缓慢进展为 ESKD,没有肾外表现。患有COQ9相关辅酶 Q 10缺乏症的家庭中,有两人中的一人在出生后数小时内出现肾小管病变。 1.2 心脏肥厚型心肌病 (HCM) 已报告于:新生儿发病的COQ2相关辅酶 Q10缺乏症 ;COQ4相关的 CoQ10缺乏症表现为产前发作的 HCM;COQ9相关的 CoQ10缺乏症表现为新生儿发病的乳酸酸中毒,随后出现包括 HCM 在内的多系统疾病 。尽管使用CoQ10治疗,但心脏病仍恶化。 1.3 眼科据报道,视网膜病变有时作为成人的一种孤立表现,与PDSS1、COQ2、COQ4和COQ5变异相关。据报道,一些患有PDSS1相关 CoQ 10缺乏症的个体出现视神经萎缩 、PDSS2相关 CoQ10缺乏症和COQ2相关 CoQ10缺乏症。 1.4 感音神经性听力损失在COQ6相关 CoQ10缺乏的个体中很常见,在一些COQ2相关 CoQ10和PDSS1相关 CoQ10缺乏的个体中也观察到。 1.5 肌肉 检查结果包括无力和运动不耐受。肌肉活检可能显示脂质积累和线粒体增殖的非特异性迹象。原发性 CoQ10缺乏症的肌肉受累实际上总是伴有肌外表现。 1.6 预后由于迄今为止报道的受影响个体数量较少,有关原发性 CoQ 10缺乏症预后的数据有限。它是一种进行性疾病,其进展速度和组织受累程度各不相同,具体取决于所涉及的基因和 CoQ10缺乏的严重程度。严重多系统 CoQ10缺乏症的儿童对治疗反应不佳,通常在新生儿期或出生后第一年死亡。患有晚发型疾病的个体对补充大剂量口服 CoQ10表现出更好的反应。在许多情况下,治疗可以通过阻止肾脏疾病的进展和预防COQ2、COQ6、COQ8B或PDSS2 双等位基因致病性变异患者出现神经系统表现来改变疾病的自然史。 2、原发性辅酶 Q10 缺乏症基因突变相关的临床研究表 与原发性辅酶 Q10 缺乏症的基因和相关临床特征相关的出版物摘要。
在以下部分中,与每个 COQ 生物合成基因 COQ1-10 相关的临床研究,已按时间顺序逐案列出;每项临床研究都经过简要总结,包括患者数量、发病年龄、症状、致死率、变异类型和补充 CoQ10 的效果(如果尝试)。各种 COQ 基因中的突变(如果已知)分别显示在括号中,表示 DNA 核苷酸变化和相应的蛋白质变化。 辅酶Q1 COQ1基因(也称为PDSS1/PDSS2 )编码六异戊二烯焦磷酸合成酶的亚基1和2,其催化CoQ10生物合成的第一步,即聚异戊二烯尾部的合成。PDSS1基因位于10号染色体上,包含14个外显子;PDSS2 位于 6 号染色体上,包含 12 个外显子。据报道,PDSS1 突变会导致类固醇抵抗性肾病综合征、脑病和视神经萎缩。迄今为止,共有 6 名携带PDSS1突变的患者已被识别。其中包括两个患有婴儿期神经感觉性耳聋和视神经萎缩的兄弟姐妹,其原因是 PDSS1 基因突变 ([c.924T>G] [p.Asp308Glu]) ;一名儿童因PDSS1突变([c.661C>T] [p.Arg221Ter] 和 [c661-662inST] [pArg221Leufs16])而出现更严重的出生表型,出现肾衰竭并在 16 个月时死亡;两个姐妹(分别为 6 岁和 14 岁)患有感音神经性耳聋和视神经萎缩,这是由于 PDSS1 突变 ([c.735G>T] [p. Gln245His]) 。一名患有线粒体脑病、肺动脉高压和慢性远端指骨红斑的婴儿随后在 3 岁时死亡,结果显示该婴儿患有突变([c.716 T>G] [p.Val239Gly] 和 [c.1183C>T] [p. 1183C>T]。PDSS1 基因中的 Arg395*]) 。上述患者中只有一名接受了 CoQ10 补充,其中 CoQ10 补充(15 mg/kg/天)对于改变疾病进展无效。 PDSS2基因突变导致的辅酶 Q10 缺乏症 (COQ10D3)尤其与新生儿/婴儿发病的肾病相关,并伴有不同程度的神经系统受累。迄今为止,共有 7 名患有PDSS2突变的患者已被识别。报告描述了一名患有肾病综合征和脑病的婴儿,随后在 8 个月大时死亡。该患者的PDSS2突变涉及核苷酸964处的C→T转变,将氨基酸322从谷氨酰胺改变为终止密码子,以及核苷酸1145处的C→T转变,将氨基酸382从丝氨酸改变为亮氨酸。随后的病例包括一名患有肾病综合征、脑肌病、心肌病、耳聋和色素性视网膜炎的 7 个月大男婴的致命 PDSS2 突变([c485A>G] [pHis162Arg]),以及来自两个家族的四名患者的PDSS2突变 ([c1145C>T] [pSer382Leu] ) 导致的不太严重的表型(脑瘫、共济失调) 。仅在 Lopez 等人描述的患者中尝试补充 CoQ10。,其中辅酶 Q10(50 毫克/天)的给药对疾病进展没有影响。 辅酶Q2 COQ2基因位于4号染色体上,包含七个外显子。COQ2编码对羟基苯甲酸酯-聚异戊二烯基转移酶,该酶在 CoQ10 生物合成中介导苯醌环与十异戊二烯基侧链的缀合。COQ2突变(导致 CoQ10 缺乏 COQ10D1)通常表现为不同严重程度的脑病和肾病,关于两个患有婴儿肾病的兄弟姐妹。一名患有致命性脑病和肾病并在6个月时死亡的婴儿([c.437G>A] [p437G>A]),以及一名患有非致命性肾病的18个月大婴儿([c590G>A] [pArg197His] 和 [c683A>G] [pAsn228Ser])。补充 CoQ10(30 毫克/公斤/天)使后者的临床情况稳定下来。 报道了一例因COQ2突变 ([c1047delT] [pAsn351Ilefs15])导致的新生儿肾病致命病例。其他因 COQ2 突变导致的致命新生儿或婴儿病例包括一名两个月大的婴儿,患有肌阵挛性癫痫和肥厚性心肌病,其原因是 [c.326G>A] [p. 11]。Ser109Asn] COQ2突变,尽管补充了 CoQ10(5 毫克/公斤/天),但随后在 5 个月时死亡, 还有一例因 [c.545T>G] 导致多器官衰竭的新生儿死亡病例 [ p.Met182Arg] COQ2突变。鉴定出来自两个家庭的四名婴儿具有[c.437G→A][p.Ser146Asn] COQ2突变;在其中两名患者中,补充辅酶 Q10 使肾功能正常化,但没有改善神经系统症状。 报告了一名14个月大的中国男孩的婴儿肾病综合征病例,该病例由COQ2突变([c.518G>A]和[c.973A>G])引起;补充 CoQ10(30 毫克/公斤/天)后,患者的肾功能得到改善。 报道了三名因COQ2突变(两种错义(p.Thr325Ala和p.Thr294Ile)和一种移码(c.176dupT)而导致肾病综合征的儿童(2-10岁) ,其中两名肾功能恢复补充 CoQ10(30 毫克/公斤/天)后。 报道了一名 6 个月大的女孩因COQ2突变([c.832 T>C][ p. Cys278Arg]). 描述了来自犹太家庭的三个兄弟姐妹患有肾病和视网膜病,这是由两种COQ2突变引起的([c.288dupC] [p.(Ala97Argfs*56] 和 [c.376C>G] [p.(Arg126Gly]);补充使用 CoQ10(30 mg/kg/天,持续 6 个月)可防止这些患者的视力进一步恶化。 报道发现了COQ2突变([c.1058A>G] [p.Y353C] 和 [c.973A> G] [p.T325A])在两名患有肾病的中国婴儿中;补充 CoQ10(30 毫克/公斤/天)后蛋白尿减少。 报告描述了一名患有严重胎儿生长受限的新生儿的死亡,COQ2突变导致肾功能异常和无脑畸形([c.590G>A] [p.(Arg197His] 和 [c.827del p.(Gly276Valfs*20])。 报告描述了一项为期八年的研究- 患有肾病、需要肾移植的老年儿童随后出现进行性视锥杆营养不良和视神经萎缩,这是由COQ2变异 [c683A>G] [pAsn228Ser] 和 [c518G>A] [parg173His] 引起的。 迄今为止,总共在 63 名患者(包括之前未报告的病例)中发现了39 个COQ2变异。;患者至少携带一种错义变异,其中最常见的是 [c683A>G] [pAsn178Ser]。上述研究中,补充 CoQ10 使一半以上患者的蛋白尿得到部分或完全缓解。COQ2变异与患多系统萎缩或帕金森病的风险增加有关。 辅酶Q3 COQ3基因位于6号染色体上,包含9个外显子。COQ3基因编码甲基转移酶,可催化 CoQ10 生物合成中的 O-甲基化步骤。迄今为止,医学文献中尚未报道与COQ3突变相关的临床研究。 辅酶Q4 COQ4基因位于9号染色体上,包含7个外显子。COQ4基因编码一种位于线粒体内膜基质侧的多酶复合物组织/稳定酶,当该酶缺乏时会导致 CoQ10 缺乏 7 (COQ10D7),从而导致儿童期发病的神经变性。与其他 COQ 突变一样,疾病的严重程度取决于突变的位置。外显子 1-4 的突变与危及生命的表现较少、发病较晚、对辅酶 Q10 治疗有反应以及相对较长的寿命有关。相比之下,外显子 5-7 的致病性突变与早发、对辅酶 Q10 治疗无反应和过早死亡有关。Salviati 等人报道了第一例因COQ4基因突变而导致原发性 CoQ10 缺乏症的患者。,一名三岁儿童,出现神经系统症状。口服 CoQ10 补充剂(30 毫克/公斤/天)可显着改善神经肌肉症状。 报道在 5 名患者中描述了导致神经功能恶化的 COQ4 突变([c718C>T] [pArg240Cys];[c433C>G] [pArg145Gly];[c190C>T] [pPro64Ser];[c155T>C] [pLeu52Ser] ) 报道描述6 名患者([202G>C] [pAsp68His];[c245T>A] [pLeu82Gln];[c473G>A] pArg158GLN];[c718C>T] [pArg240Cys])。发病于产前或围产期,在新生儿期或婴儿早期出现早期致命结果。 报道了一名 4 岁儿童,患有智力低下和致死性横纹肌溶解症,伴有COQ4突变 ([c.483G>C] (E161D))。 报道描述了一名患有癫痫和心肌病的婴儿在婴儿早期死亡,原因是缺失([c.23_33del11] [p. Val8AlafsX19])和两个错义突变([c.331G>T] [p. Asp111Tyr]和COQ4基因中的 [c.356C>T] [p.Pro119Leu])。 报道描述鉴定出一名儿童期发病的脊髓小脑共济失调患者,伴有中风样发作(与之前描述的致命婴儿表现不同的表型),由突变引起 ([c.230C>T] [(p. Thr77Ile] )在 COQ4 基因中。补充 CoQ10(1000 毫克/天)未能预防进一步的中风样发作。 报道描述了两个兄弟姐妹因COQ4突变(外显子 2:c.G164T:p.G55V)而患有儿童期起病、缓慢进行性共济失调。补充 CoQ10(200 毫克/天,持续 1 个月)使受影响较严重的兄弟姐妹的神经系统症状显着改善。 报道在三名患有婴儿脑病或心肌病的亚洲患者中发现了COQ4突变(c.370G>A)。 报道在一名中国Leigh综合征患者(发病年龄2个月)中发现了相同的COQ4突变(c.370 G>A(p. G124S)。补充CoQ10使患者保持了相对稳定的健康状态。 报告了来自 9 个无关家庭的 11 名中国患者的队列,这些患者患有 [c.370G>A] [p. Gly124Ser]) COQ4突变,其中 5 名患有典型的新生儿发病性脑心肌病,患有其他人则为婴儿期发病,临床表现更加异质。这 11 名患者中有 7 名尝试补充辅酶 Q10(15-40 毫克/公斤/天);其中 2 名患者的癫痫发作控制得到改善,而 5 名随后死亡的患者没有看到任何获益。 报道描述了一名 5 个月大的患者因 COQ4 基因中的 c.370G>A 突变而导致癫痫发作。梅罗等人。 报道了两名患者,每名患者都有两个COQ4突变([c.577C>T] [p.Pro193Ser] 和 [c.718C>T] [p.Arg240Cys] 和 [c.284G>A] [p.Gly95Asp] ] 和 [c.305G>A] [p.Arg102],分别),表现为运动障碍和共济失调。 总之,迄今为止已鉴定出约 28 个COQ4变异,总共涉及 44 名患者;已经描述了三种表型,一种是新生儿脑异常和癫痫性脑病的早发表型,一种是具有明显中风样病变的中间表型,一种是具有非特异性脑病理学和稳定病程的中度表型。外显子 1-4 中存在COQ4变异(即 COQ4 N 末端的氨基酸变化)的患者以及具有东亚特异性 c.370G>A COQ4变异的患者通常对补充 CoQ10 有反应,而具有东亚特异性 c.370G>A COQ4 变异的患者通常对补充 CoQ10 有反应外显子 5-7 中的COQ4变体(COQ4 C 末端的氨基酸变化)通常没有反应。 辅酶Q5 COQ5基因位于12号染色体上,包含8个外显子。COQ5基因编码负责CoQ10生物合成中 C-甲基转移酶步骤的酶(即将 2 甲氧基-6-聚异戊二烯基-1,4-苯并喹啉转化为 2 甲氧基-5-甲基-6-聚异戊二烯基-1,4 苯并喹啉) 。迄今为止,仅报道了一项与COQ5基因突变相关的临床研究。 报道了来自中东家庭的三名女性兄弟姐妹在儿童早期出现癫痫发作、小脑性共济失调和认知障碍,这是由于 COQ5 基因中 9590bp 的双等位重复所致。补充 CoQ10(每天 15 毫克/公斤,持续 6 个月)使他们各自的 ICARS(国际合作共济失调评定量表)评分显着改善。 辅酶Q6 COQ6基因位于14号染色体上,包含14个外显子。该基因编码的蛋白质是一种黄素依赖性单加氧酶,位于线粒体内膜的基质侧,负责 CoQ10 合成过程中醌环的 C5 羟基化。该基因突变会导致原发性 CoQ10 缺乏症 6 (COQ10D6),这是一种常染色体隐性遗传疾病,通常表现为进行性婴儿期发病的类固醇抵抗性肾病综合征,导致终末期肾功能衰竭,并伴有感音神经性耳聋;个体也可能容易患神经鞘瘤病,这是一种神经纤维瘤病,其特征是在神经系统中形成良性肿瘤。COQ6突变通过诱导细胞凋亡、增加细胞氧化应激和破坏细胞骨架对肾足细胞造成损害。虽然儿童中大多数形式的单基因肾病综合征对治疗没有反应,但识别因辅酶 Q10 生物合成缺陷导致的肾病综合征儿童至关重要,因为此类个体可能对辅酶 Q10 补充剂有反应。对于同时患有类固醇抵抗性肾病综合征和感音神经性听力损失的儿童,应考虑因COQ6突变导致的原发性 CoQ10 缺乏。 报道首先鉴定了六种不同的COQ6突变([c484C>T][pArg162];[c564G>A][pTrp188];[c763G>A][pGly255Arg];[c1058C>A pAla353Asp];[c1341G>A][ pTrp447];[c12383delG] [pGln461fs478])通过纯合性作图分析来自 7 个家族的 13 个个体。每个突变都与早发(1-2 年)类固醇抵抗性肾病综合征和感音神经性耳聋有关,一些患者对口服辅酶 Q10 补充剂(50 毫克,每天两次)有良好反应(蛋白尿减少,听力改善)。然而,当出现严重的肾脏和神经损伤时,此类患者可能无法从 CoQ10 治疗中获益;因此,早期准确诊断 COQ10D6 并同时进行 CoQ10 干预对于改善预后至关重要。 报道描述了六名因COQ6突变([c1058C>A] [pAla353Asp];[c1154A>C] [pAsp385Ala];[c1235A>G] [pTyr412Cys])而在婴儿期/儿童期发病的肾病患者。报道在一系列六名儿童(发病年龄15-47个月)中发现了COQ6突变([c189 191 del GAA] [pLys64del];[c686A>C] [pGln229Pro];[c782C>T] [pPro26Leu]) ,所有这些人都进展为需要移植的终末期肾病。 报告一名 1 岁儿童被诊断出COQ6基因突变 ([c.1078C>T] [p.Arg360Trp]]) ;补充 CoQ10(每天 30 毫克/公斤,持续 3 个月)后,蛋白尿得到完全解决。 报告描述了一例由COQ6突变([c1078C>T][pArg360Trp])引起的婴儿肾病综合征的病例;补充 CoQ10(30 毫克/公斤/天)3 个月可恢复正常肾功能。 报道了一名 16 岁患者出现蛋白尿,随后被鉴定为 COQ6 突变 ([c.G41A] [p.W14X])。6 个月内补充 CoQ10 可使 24 小时尿蛋白减少约 50%。 报告描述了一名 4 岁儿童,患有具有COQ6突变的类固醇抵抗性肾小球病([c.1078C>T] [p.Arg360Trp]];[c.804delC] [pLeu269Trpfs13])。补充 CoQ10(每天 30 mg/kg,持续一个月,症状完全缓解。 报道了一名 7 岁女孩被诊断患有类固醇抵抗性肾病综合征和感音神经性耳聋,需要血液透析和后续治疗肾移植( COQ6外显子 9 中的突变 [c.1058C>A] [rs] )。 报道描述了一名患有肾脏疾病(需要移植)和耳聋的患者的COQ6突变,该患者还出现了视力丧失。在这种情况下,补充辅酶 Q10 类似物艾地苯醌(已用于治疗其他类型的视神经病变)可改善视力障碍,但不会影响耳聋。 报告鉴定出两名患有 COQ10D6 的中国兄弟姐妹,他们出现严重代谢性酸中毒、蛋白尿、低蛋白血症、生长迟缓和肌张力低下,并在婴儿早期死亡(突变:外显子 2 和 [c.249C>G] [p.Tyr83Ter])COQ6外显子 12 中的 [c.1381C>T] [p.Gln461Ter] )。一名 19 个月大的心肌病患者被发现患有 COQ6 变异 [c763G>A] [p.Gly255Arg];在开始补充 CoQ10 之前,患者死于心肺衰竭 。 报告鉴定了来自 11 个无关韩国家庭的 12 名儿童因COQ6突变(c.189_191delGAA (p.Lys64del)、c.484C>T (p.Arg162*)、c.686A>C (p.Gln229Pro) 和 c. .782C>T(p.Pro261Leu))。在其中 7 名儿童(开始辅酶 Q10 治疗时的平均年龄 7.2 岁)中进一步研究了辅酶 Q10 补充剂(30 毫克/千克)对听力损失的影响。在预防听力损失方面,大约50%的患者对CoQ10治疗反应良好;具有 c.686A>C 变体的患者对辅酶 Q10 补充剂的反应较差,但具有 c.189_191delGAA 或 c.782C>T 变体的患者反应良好。 目前,已确定患有COQ6相关原发性辅酶 Q10 缺乏症的患者总数为 45 例,其中 14 例对辅酶 Q10 补充剂(如果尝试)有反应。 辅酶Q7 COQ7基因位于16号染色体上,包含11个外显子。COQ7基因编码5-去甲氧基泛醌羟化酶,该酶催化将去甲氧基泛醌转化为5-羟基泛醌的羟基化。COQ7基因突变会导致原发性辅酶 Q10 缺乏症 8 (COQ10D8)。迄今为止,已报道了四例与COQ7基因突变有关的临床病例。 报告一名 9 岁叙利亚男孩,患有进行性脑神经肾心脏病,由 COQ7 基因外显子 4 的错义突变 ([c.422T>A] [p.Val141Glu]) 引起。患者骨骼肌和成纤维细胞中的 CoQ10 水平严重下降。作者证明,辅酶 Q 类似物 2,4-二羟基苯甲酸能够特异性绕过 COQ7 缺陷,提高细胞辅酶 Q 水平,并挽救患者成纤维细胞的生化缺陷。 第二个病例一名 6 岁女孩,因两种突变([c.308C>T] [p.Thr103Met] 和 [c.332T>C] [p.Leu111Pro])导致痉挛和双侧感音神经性听力损失存在于COQ7基因中。该患者的皮肤成纤维细胞中辅酶 Q10 水平仅中度下降。 第三个病例,一名患有脑肌肾病的中国男孩,由于移码 [c.599_600delinsTAATGCATC] [p.(Lys200Ilefs*56] 和错义替换 [c],在一岁时死亡。COQ7基因中的 .319C>T] [p.(Arg107Trp]) 。该患者对补充 CoQ10 (20 mg/kg/天) 的反应较差。 第四个病例,确定了4 岁土耳其男孩,COQ7基因外显子 2 发生突变 ([c.161G>A] [p.Arg54Gln]),表现为肌张力低下、行走困难、运动发育迟缓、共济失调和痉挛。皮肤成纤维细胞的 CoQ10 水平降低了 45%,同时线粒体呼吸能力也随之降低,这可以使用 CoQ10/卡泊芬净配方来挽救。 辅酶Q8A COQ8A基因位于1号染色体上,包含18个外显子。COQ8A基因,也称为ADCK3或CABC1 ,编码非典型蛋白激酶。该基因突变的患者通常会出现儿童期发病的小脑萎缩和共济失调,并且肌肉、成纤维细胞和淋巴母细胞中的 CoQ10 含量降低。莫莱特等人。报告描述了来自三个不相关家庭的四名儿童(年龄 18 个月至 3 岁)因各种COQ8A突变导致癫痫发作和小脑萎缩([c1655G>A] [Glu551Lys];[p 815G>T] [Gly272Val];[c636C >T] [Arg213Trp];[c815G>A] [Gly272Asp])。补充 CoQ10(10 毫克/公斤/天)并没有导致这些患者的临床改善。 报告确定了六名因COQ8A突变导致的儿童期小脑萎缩和共济失调患者([cdel22insTTG] [pGln167Leufs36]; [c993C>T] [pLys314Gln360del]; cdelACC] [pThr584del]; [c16456G>A] [p Gly549Ser];[c1541A>G][pTyr514Cys];[c139+2T>C][pAsp420Trpfs40]);这些患者均未尝试补充 CoQ10。 报道了两个具有COQ8A突变的姐妹([c805C>G] [pPro602Arg] 和 [c1750 1752 delACC] [pThr584del]),具有可变的表型;一位姐妹患有儿童期严重进行性共济失调,补充辅酶 Q10(20 毫克/公斤/天)后部分缓解,而第二位姐妹仅患有轻度构音障碍。希克马特等人。 报道了三名挪威患者,患有儿童期发病的小脑性共济失调和癫痫,并伴有中风样发作,由COQ8A突变([c895C>T] [pArg229Trp];[c1732T>G] [pPhe578Val])引起。Jacobsen 等人描述了两名因COQ8A突变([c803T>C] [pLeu227Pro] 和 [c1506 + 1G>A] [pVal503Metfs21])导致小脑萎缩和共济失调的儿童。在 12 个月的时间内补充 CoQ10(20 毫克/公斤/天)导致兄弟姐妹的共济失调和智力得到改善。 报告对22例COQ8A突变并尝试补充CoQ10的病例进行了文献综述;11 名患者显示出临床获益,其中共济失调是反应最大的症状。在此基础上,建议COQ8A相关共济失调患者的 CoQ10 剂量方案至少为 15 mg/kg/天,持续 6 个月。 报告详细描述了一名因COQ8A导致严重智力障碍和共济失调的 5 岁女孩突变([c1534C>T] [pArg512Trp])。 报告描述了四名共济失调儿童在 6-12 个月内补充辅酶 Q10(15 毫克/公斤/天)后运动表现得到改善。 报道了一名因 COQ8 突变 (c.901C>T;c.589-3C>G) 导致的早发性共济失调儿童,补充 CoQ10 减缓了疾病进展。帕普罗卡等人。 报告描述了一名因COQ8A突变 ([c.811C>T] [p.Arg271Cys]) 导致小脑共济失调和发育退化的 22 个月大女孩,在补充 CoQ10(300 毫克/天)后,她表现出沟通和生长得到改善 报道了一名 16 岁患者因 COQ8A 突变( [c901 C>T] [p. Arg301Trp]) 导致共济失调、小脑萎缩和心肌病;作者指出补充 CoQ10 在疾病阶段开始太晚,无法防止患者死亡。 报告对COQ8A突变患者进行了最全面的研究,评估了 64名患者(包括 39 名患者)来自 16 个不同国家的 51 个家庭。小脑性共济失调在所有患者中都很明显。患者的平均发病年龄为 7 岁。在这些患者中总共鉴定出 44 个COQ8A变异,其中包括 26 个错义变异和 18 个功能丧失变异(10 个移码变异、4 个停止变异、3 个规范剪接变异和 1 个错义变异)框架缺失),分布在整个COQ8A基因中。在总共 30 名补充 CoQ10 的患者中(平均每日剂量为 11 毫克/公斤/天),其中大约一半的患者被归类为治疗反应者。 辅酶Q8B COQ8B基因位于19号染色体上,包含16个外显子。COQ8B基因(也称为ADCK4)同样编码一种非典型蛋白激酶,其变异会导致类固醇抵抗性肾病综合征,并伴有不同程度的神经系统受累(主要出现在儿童期或青少年期)。迄今为止,已鉴定出99 名COQ8B突变患者。阿什拉夫等人。 报道了一名因COQ8B纯合移码突变导致肾病的患者,随后在补充 CoQ10 后病情部分缓解。 报告鉴定了 26 名因COQ8B突变导致的肾病青少年患者([c293T>G] [pLeu98Arg];[c332C>T] [[pArg178Trp];[c929C>T [pPro301Leu];[c748G>A] [pAsp250Asn];[c1199dupA] [pHis400Glnfs11];[c1339dupG] [pGlu447Glyfs10])。两名早期肾损伤患者在补充 CoQ10(15 毫克/公斤/天)后 6 周内蛋白尿有所改善。 报告称,8 名COQ8B相关肾病患者在补充 CoQ10 后蛋白尿明显改善。 报告 发现两名因COQ8B突变而患有蛋白尿的儿童,其中一名对 CoQ10 治疗(15-30 毫克/公斤/天)表现出良好的反应。 报告鉴定了来自 17 个家庭的 20 名中国儿童因COQ8B突变而患有肾病,其中 c.737G>A (p. S246N) 和 c.748G>A (p.D250H) 变异最为常见。在由 5 名患者组成的试验组中,补充辅酶 Q10(15-30 毫克/公斤/天)可减少蛋白尿。 辅酶Q9 COQ9基因位于16号染色体上,包含9个外显子。COQ9基因编码一种脂质结合蛋白,通过与其他COQ 编码酶(特别是 COQ7)相互作用,负责稳定 COQ10 生物合成复合物。迄今为止,已有 7 名患者报告了该基因(负责 COQ10D5)的突变。 报道了一名患有多系统疾病的婴儿,包括顽固性癫痫发作、整体发育迟缓、肥厚性心肌病和肾小管功能障碍,尽管补充了 CoQ10(高达 300 毫克/天),但该婴儿在 2 岁时死亡。该患者被发现具有COQ9突变 [c.730C>T] [p.Arg244]。 报告发现一名土耳其裔婴儿因COQ9突变 ([c.521 + 1del] [p.Ser127-Arg202del])导致致命的新生儿乳酸性酸中毒和脑病。 报告描述了四名患有多系统疾病的兄弟姐妹,其中两人出生后不久就因COQ9变异[c711 + 3G.A] [pAla203Asp237del]和[c521 + 2T>C] [pSer127Arg202del]而死亡。 报告 描述了一名巴基斯坦裔 9 个月大女孩因 COQ9 突变 ([c.384delG] [Gly129Valfs*17]) 导致小头畸形和癫痫发作。补充 CoQ10(5-50 毫克/公斤/天)后,神经系统症状没有改善。 COQ10A 和 COQ10B COQ10A基因位于12号染色体上,包含6个外显子;COQ10B位于 2 号染色体上,包含六个外显子。COQ10A和COQ10B基因编码脂质结合蛋白,充当分子伴侣,引导 CoQ10 分子在膜内的最终位置。COQ10A 和 COQ10B 蛋白在所有组织中表达,但 COQ10A 主要在心脏和骨骼肌中表达。COQ10A或COQ10B的多态性与患者易患他汀类药物相关肌病有关。迄今为止,尚未发表与COQ10A或COQ10B变体相关的临床研究。 HPDL 缺乏症 虽然不属于上述COQ1-COQ10基因突变系列的一部分,但 4-羟苯基丙酮酸双加氧酶样蛋白 (HPDL) 也已被证明在 CoQ10 生物合成中发挥作用 。这些研究中患者的年龄从 6 个月到 39 岁不等;临床表现通常包括发育迟缓、癫痫发作和痉挛。使用 4-羟基扁桃酸(HPDL 的代谢物)或 CoQ10 治疗 HPDL 突变患者可能会稳定或改善其中一些症状。 COQ 基因突变导致的原发性 CoQ10 缺乏症与临床表型的异质性相关;然而,根据上面提供的数据,可以做出以下概括:(i)该疾病通常具有新生儿、婴儿或儿童发病年龄;(ii)患者通常患有神经功能障碍(脑病、精神运动迟缓、小脑萎缩/共济失调、视神经萎缩)、肾病、心肌病或其任意组合;(iii) 患者的结果通常是严重残疾或死亡。迄今为止,已确定约 300 名原发性 CoQ10 缺乏症患者,其中约 100 名患者尝试补充 CoQ10,如本综述所述。上述一些综合征可以通过口服补充 CoQ10 来缓解,特别是在诊断足够早的情况下;然而,对治疗的反应取决于哪个 COQ 基因受到影响,以及每个基因内突变的具体位置。由 COQ 突变引起的类固醇抵抗性肾病综合征似乎特别适合通过补充 CoQ10 进行治疗。例如,与基因型、年龄、肾功能和蛋白尿相匹配的未治疗队列相比,评估了 40 名慢性肾病(1-4 期)患者(18 岁以下)补充辅酶 Q10 的长期疗效。补充 CoQ10 可使蛋白尿在 12 个月后显着持续减少(减少 88%)。在 COQ6 突变导致的肾病患者中,更常见的是蛋白尿完全缓解。补充 CoQ10 可以显着更好地保存肾功能(5 年无肾衰竭生存率分别为 62% 和 19%),同时改善神经系统表现和总体健康状况。这项研究的作者认为,患有这种类型的原发性 CoQ10 缺乏症的患者应该早期和终生补充 CoQ10,以减少肾脏疾病的进展并防止对其他器官的进一步损害。根据本文提供的数据,原发性 CoQ10 缺乏症患者应尽早尝试补充 CoQ10。对于死亡患者来说,如果在诊断之前就已经发生了不可逆的组织损伤,那么就会导致补充 CoQ10 缺乏反应;在此类患者中,培养的成纤维细胞中辅酶 Q10 的缺乏通常可以在补充辅酶 Q10 后得到缓解。 3、实验室结果 在新生儿发病严重的个体中,血清或血浆乳酸浓度可能较高。值得注意的是,正常的乳酸水平并不能排除原发性CoQ10缺乏的可能性。脑脊液乳酸浓度可能比血清或血浆水平更敏感,但可以是正常的。 二、遗传相关 表 1列出了已知导致初级辅酶 Q 10 (CoQ 10 ) 缺乏的十种基因。请注意,虽然其他基因可能导致原发性 CoQ 10缺乏症,但它们尚未被识别。 表1原发性辅酶 Q 10缺乏症:基因和相关临床特征
HCM = 肥厚型心肌病;ID=智力障碍;SNHL = 感音神经性听力损失;SRNS = 类固醇抵抗性肾病综合征 1.基因按字母数字顺序列出。 2.脑病包括具有不同临床和神经放射学特征的广泛脑部受累,报告作者通常没有进一步解释。 3.成人发病的多系统萎缩样表型 4.严重肌张力低下、呼吸功能不全、小脑发育不全、缓慢进行性神经功能恶化、痉挛和智力障碍 5.COQ5致病性变异与共济失调之间的联系仍需确认。 6.由于通过 SRNS 的存在确定了患有COQ6和COQ8B相关 CoQ 10缺陷的个体,因此作者不能排除这两个基因中的双等位基因致病变异也可能导致更广泛的表型的可能性。 7.COQ8A相关的CoQ10缺乏症也称为常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调9或 SCAR9(OMIM)。 1、鉴定先证者原发性辅酶Q10缺乏的遗传原因的评估策略 确定原发性辅酶 Q10(CoQ10) 缺乏症的特定遗传原因:允许开始特定的治疗;可以帮助讨论预后和遗传咨询;通常涉及病史、体格检查、实验室检测、家族史和基因组/基因检测。 1.1 病史 对于具有任何提示线粒体脑肌病、类固醇抵抗性肾病综合征(特别是当存在其他神经系统表现时)、色素性视网膜炎和/或不明原因共济失调的任何临床(和神经放射学)表现的个体,应怀疑原发性 CoQ10缺乏症。对于没有其他明确原因的运动神经病患者也应考虑该治疗。 1.2 体检 原发性 CoQ 10缺乏症没有明显的临床症状。所有个体均应进行标准体检和神经系统检查。 家族史与常染色体隐性遗传一致(例如,受影响的同胞和/或父母近亲结婚)。没有已知的家族史并不排除诊断。 原发性 CoQ10缺乏症的诊断通常通过分子遗传学检测来确定;然而,生化测试在某些情况下可能会有所帮助。 1.3 分子遗传学检测 分子遗传学测试方法可以包括基因靶向测试(多基因组)和综合 基因组测试(外显子组测序、基因组测序)的组合。基因靶向测试要求临床医生确定可能涉及哪些基因(参见选项 1),而全面的基因组测试则不需要(参见选项 2)。 选项1 包括表 1中的10个基因和其他感兴趣的基因的多基因组(例如类固醇抵抗性肾病综合征、核起源线粒体疾病、色素性视网膜炎、共济失调或周围神经病)最有可能确定疾病的遗传原因,同时限制对意义不确定的变异和不能解释潜在表型的基因致病变异的鉴定。 注意: (1) 组合中包含的基因以及每个基因所用测试的诊断灵敏度因实验室而异,并且可能随时间而变化。 (2) 一些多基因组可能包含与本文中讨论的病症无关的基因。 (3) 在一些实验室中,组合选项可能包括定制实验室设计的组合和/或定制的以表型为中心的外显子组分析,其中包括临床医生指定的基因。 (4) 小组中使用的方法可能包括序列分析、删除/重复分析和/或其他非基于测序的测试。 选项2 全面的基因组测试不需要临床医生确定可能涉及哪个基因。外显子组测序是最常用的;基因组测序也是可能的。 2、遗传咨询 遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传模式和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及利用家族史和基因检测来澄清家庭成员的遗传状况;它并不意味着解决可能出现的所有个人、文化或道德问题,也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——埃德。 3、遗传方式 初级辅酶 Q 10 (CoQ 10 ) 缺乏症通常以常染色体隐性方式遗传。 据报道,一名个体存在与包括COQ4在内的从头连续基因缺失相关的原发性 CoQ10缺陷。 家庭成员面临的风险(常染色体隐性遗传) 3.1 先证者的父母 经确认分子遗传学诊断为原发性 CoQ 10缺乏症的个体的父母被认为是COQ2、COQ4、COQ5、COQ6、COQ7、COQ8A、COQ8B、COQ9、PDSS1或PDSS2致病性变异杂合子。 如果先证者的分子诊断已确定,建议先证者的父母进行分子遗传学检测,以确认父母双方的原发辅酶 Q 10缺乏相关致病性变异是杂合的,并进行可靠的复发风险评估。如果仅在父母之一中检测到致病性变异,并且父母身份检测已确认生物学母性和父性,则应考虑以下可能性: 在先证者中鉴定出的一种致病性变异在先证者中作为新发事件发生,或者在嵌合父母中作为合子后新发事件发生。 带有致病性变异的亲代染色体的单亲同二体导致先证者致病性变异的纯合性。 杂合子(携带者)没有症状,也没有患上这种疾病的风险。 3.2 先证者的兄弟姐妹 如果已知父母双方都是与原发性 CoQ10缺乏相关的致病性变异杂合,则受影响个体的每个同胞在受孕时有25%的机会受到影响,50%的机会成为无症状携带者,25%的机会成为无症状携带者。不受影响且不是携带者的机会。 杂合子(携带者)没有症状,也没有患上这种疾病的风险。 3.3 先证者的后代 经确认分子遗传学诊断为原发性 CoQ 10缺乏症的个体的后代是原发性 CoQ 10缺乏症相关致病性变异的专性杂合子(即携带者) 。 3.4 其他家庭成员 经确诊为原发性 CoQ 10缺乏症的先证者父母的每个同胞都有50%的风险成为原发性 CoQ10缺乏相关致病变异的携带者。 3.5 基因检测测序 对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定家庭中与 CoQ 10缺乏相关的主要致病变异。 3.6 产前检测和植入前基因检测 一旦在受影响的家庭成员中鉴定出与原发性CoQ10缺乏症相关的致病性变异,就可以对原发性 CoQ10缺乏症进行产前和植入前基因检测。 三、临床诊断 1、原发性辅酶Q10缺乏症的鉴别诊断 注意:具有以下不同表现的个体应考虑原发性辅酶 Q10 (CoQ10 ) 缺乏症,这一点很重要,因为原发性辅酶Q10缺乏症可以通过补充大剂量口服 CoQ10来治疗:线粒体脑肌病。线粒体脑肌病和原发性 CoQ10缺乏症的临床表现通常难以区分,尤其是在严重表型中(参见:线粒体疾病的临床诊断和治疗管理方法)。类固醇抵抗性肾病综合征 (SRNS)由对足细胞功能重要的其他基因的致病性变异引起,在临床上与原发性辅酶Q10缺乏引起的SRNS无法区分。早发性共济失调。视网膜色素变性和视神经萎缩 (参见:累及眼睛的遗传代谢障碍疾病:遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现 与 线粒体疾病类型:引起周围神经病、耳聋、小脑性共济失调、痉挛性截瘫和肌病的常染色体显性视神经萎缩ADOA病)。 继发性CoQ10缺乏症是指 CoQ10水平降低是由与 CoQ 10生物合成不直接相关的基因致病变异引起的疾病。分子遗传学检测是区分原发性 CoQ10缺乏症和继发性 CoQ10缺乏症的唯一方法。继发性 CoQ10缺乏的一些原因包括呼吸链缺陷 2、生化检测 过去,生化检测是诊断CoQ10缺乏症的主要方法,测量 CoQ10 水平时,通常使用血浆样品进行测量,参考范围约为 0.5 至 1.7 µM ;然而,目前其用途仅限于在无法通过分子遗传学检测确定诊断时建立诊断或确认分子遗传学检测结果(例如意义不确定的变异)。血液单核细胞已被建议作为评估内源性 CoQ10 状态的适当低侵入性方法,并且可以从 5 mL EDTA 血液中分离出这些细胞。此外,鉴于原发性辅酶 Q10 缺乏与肾功能障碍的关联性越来越大,尿辅酶 Q10 的测定已被建议作为评估泌尿道辅酶 Q10 状态的可靠且非侵入性的方法。鉴于与 CoQ10 缺乏相关的神经功能障碍占多数,评估大脑 CoQ10 状态的能力将具有相当大的诊断价值,而脑脊髓液 (CSF) 被认为是这种评估最合适的替代物 。尽管已经报道了暂定参考范围,但很少有临床实验室评估疑似辅酶 Q10 缺乏症患者的脑脊液辅酶 Q10 状态。用于评估 CoQ10 状态的最常见分析技术是基于高压液相色谱 (HPLC) 和紫外 (HPLC-UV) 或电化学 (HPLC-ED) 检测。 以下生化检测结果可以将 CoQ10缺乏症与具有类似临床表现的其他线粒体疾病区分开来,但不能区分原发性和继发性 CoQ10缺乏症。骨骼肌中CoQ10水平降低注意:虽然 CoQ10测量可以在培养的皮肤成纤维细胞或血液单核细胞上进行,但这些组织在检测继发性 CoQ 10缺陷方面可能并不可靠。冷冻肌肉匀浆中线粒体呼吸链复合物 I+III 和 II+III 的活性降低这些酶活性依赖于内源性CoQ10,在 CoQ10缺陷的个体中,即使分离的复合物II 和III呼吸链活性正常,也会降低 。 血浆 CoQ10水平对于诊断原发性 CoQ10缺乏症没有用,因为它们反映的是饮食摄入量而不是内源性 CoQ10的产生。此外,有些个体在基因上被证实缺乏CoQ10,但其肌肉和培养的皮肤成纤维细胞中 CoQ10水平均正常;因此,正常结果并不能排除诊断。由于这些原因,并且由于缺乏能够对组织进行常规CoQ10测量的实验室,生化检测作为一线诊断工具已基本被放弃。 四、疾病管理 1、初步诊断后的评估 为了确定被诊断患有原发性 CoQ10缺乏症的个体的疾病程度和需求,建议进行表2中总结的评估(如果未作为导致诊断的评估的一部分进行)。 表 2.辅酶 Q10缺乏症:初步诊断后建议的评估
HCM = 肥厚型心肌病;MOI =继承方式;SNHL = 感音神经性听力损失 1.医学遗传学家、注册遗传咨询师、注册高级遗传护士 2、症状治疗 原发性 CoQ 10缺乏症无法治愈。 药物治疗 2.1 辅酶Q10补充剂 原发性 CoQ10缺乏症的个体可能对大剂量口服 CoQ10补充剂(每天5至50毫克/公斤)反应良好。可溶制剂显然具有更高的生物利用度。 应尽早开始治疗,因为它可以限制疾病进展并逆转某些表现;然而,已确定的严重神经和/或肾脏损伤无法逆转。 反应变化很大,取决于特定的遗传缺陷和疾病的严重程度,还取决于其他未知因素。 COQ2相关的CoQ10缺乏症 对于出生后头几个月发病的重症患者,反应较差,而对于晚发疾病的患者,神经系统表现和SRNS对补充CoQ10反应良好。该反应显然与COQ2变异的严重程度相关。 COQ4相关的 CoQ 10缺乏症 报告的两名共济失调个体中观察到部分反应,在研究人员Caglayan 等人 [2019]报告的个体中观察到部分反应,在Yu 等人 [2019]报告的四名个体中观察到部分反应。在Yu 等人 [2019]报道的个体中,那些对治疗没有反应的人有一种无效变异,而那些对补充高剂量口服 CoQ 10有反应的人有两种错义变异。 COQ6相关的 CoQ 10缺乏症 致病性变异 p.Gly255Arg 或 p.Ala353Asp 的纯合子反应良好。 COQ8B相关的 CoQ 10缺乏症 截短致病性变异的纯合子个体对补充高剂量口服 CoQ 10做出反应,水肿得到缓解,蛋白尿得到显着改善。 PDSS2相关的 CoQ 10缺乏症 患有严重新生儿疾病的个体对大剂量口服 CoQ 10补充剂的反应较差,而患有晚发疾病的个体反应较好。值得注意的是,补充 CoQ 10对PDSS2相关 CoQ 10缺乏的小鼠模型有效。 COQ8A相关的 CoQ 10缺乏症 虽然大多数受影响的个体对高剂量口服辅酶 Q 10补充剂反应不佳,但三名个体的反应良好:一名患者共济失调客观稳定;一名患者的共济失调症状稳定 ;经过六个月的治疗后,其中一名患者的肌张力障碍和肌阵挛得到了显着且持久的改善;并且一个人的震颤和绘画能力得到改善。 最近的一项研究调查了补充大剂量口服 CoQ 10对肾脏表现的影响报告称,在COQ6相关 CoQ 10缺乏的个体中观察到最佳反应。 由其他基因变异引起的原发性 CoQ 10缺乏症个体对高剂量口服 CoQ 10补充剂的反应数据有限或缺乏。 对于原发性 CoQ 10缺乏症患者无效的治疗或没有经过验证的效果的治疗包括以下 CoQ10衍生物: 泛醇,CoQ10的还原形式。尽管该药物最近已上市,但仍缺乏治疗剂量及其功效的数据。 据报道,短链醌类似物如艾地苯醌会导致CoQ10缺乏症患者的临床症状恶化。 使用醌环类似物的旁路疗法以及使用卡索芬净提高CoQ 10的生物利用度,已在细胞模型和小鼠中进行了测试,但在人体中没有可用数据。 3、支持护理 建议进行支持性护理,以改善生活质量、最大限度地发挥功能并减少并发症。理想情况下,这需要相关领域专家的多学科护理(见表3)。 表3。原发性辅酶 Q 10缺乏症:通过表型治疗
ASM = 抗癫痫药物 4、持续管理 在管理原发性 CoQ10缺乏症的现有表现、个体对药物治疗和支持性护理的反应以及新表现的出现取决于具体的遗传原因和个体的临床表现时,应始终包括定期评估以下内容: 对于有成人发病神经系统症状的个体和明显孤立性SRNS 的个体:每一到两年评估一次自主神经功能障碍和运动障碍(帕金森症、小脑性共济失调、锥体征)的证据 尿液蛋白尿分析和肾功能评估 眼科评估和视网膜电图以视网膜病变的证据并确定是否需要低视力服务 听力评估,注意可能的感音神经性听力损失 注意:由于迄今为止仅在最严重的表型(即新生儿发病)中发现了心肌病,因此应在诊断时进行心脏评估,但不应定期进行,除非已记录心脏受累。 5、对处于危险中的亲属的评估 鉴于早期补充 CoQ10对原发性 CoQ10缺乏症患者的重要性,对原发性 CoQ10缺乏症先证者的同胞进行评估是适当的,以便尽早识别那些可以从早期开始治疗中受益的同胞。 如果家族中的致病变异已知,则可以使用分子遗传学检测来阐明高危同胞的遗传状态。 如果家族中的致病变异未知,并且已通过生化结果确定诊断,则可以考虑测量高危同胞皮肤成纤维细胞中的CoQ10水平 。 6、与补充 CoQ10 相关的潜在问题 除了上述基因突变的类型之外,对治疗的反应还取决于与补充剂本身相关的许多因素。与需要监管机构上市许可的处方药不同,食品补充剂类产品不受相同监管标准的约束。因此,辅酶 Q10 补充剂的制造商没有监管要求来保证其产品的质量、功效和安全性。 除了上述问题外,补充剂配方的生物利用度、剂量和治疗持续时间也可能影响临床研究的结果。由于 CoQ10(最疏水的天然物质之一)的特殊化学结构,补充 CoQ10 的生物利用度较低。辅酶 Q10 通过酵母发酵过程以多晶型形式产生,不能从消化道吸收。如上所述,CoQ10 只能以单个分子的形式被吸收。因此,为了作为有效的补充剂,辅酶 Q10 晶体必须在吸收之前首先解离成单独的辅酶 Q10 分子。上述过程涉及改变CoQ10晶体的形状,以增加晶体的表面积与体积的比率,从而使晶体更容易在体温下溶解成单分子。未经过 CoQ10 晶体分散的 CoQ10 制剂的生物利用度可能会降低 75% 。尽管许多研究已使用 15-30 毫克/公斤/天的剂量,但目前对于治疗原发性辅酶 Q10 缺乏症的辅酶 Q10 剂量尚未达成共识。血液中 CoQ10 水平与各种组织中 CoQ10 水平之间的关系受到质疑。CoQ10 从血液转运到组织的机制尚不清楚,但据推测,血液中需要高水平的 CoQ10 才能驱动 CoQ10 进入组织细胞;这反过来表明缺乏 CoQ10 的特异性转运蛋白,其进入细胞依赖于简单的扩散,这种扩散很慢并且取决于高循环剂量提供的浓度梯度。考虑到补充剂质量和生物利用度方面的这些潜在问题,本文中描述的临床研究如此成功也许令人惊讶;使用按照上市许可标准生产的 CoQ10 补充剂预计将大大提高此类临床研究的成功率。 7、未解决问题的未来方向 如上所述,口服补充 CoQ10 的生物利用度本质上较低。报告回顾了通过其他途径(例如静脉内、腹膜内、肌内或皮下注射)施用 CoQ10 的可能性。这些方法以及开发 CoQ10 吸入器的可能性仍然是未来研究的领域。 在新生儿死亡中,高危母亲在怀孕期间补充 CoQ10 是有道理的,以减少胎儿发育过程中的组织损伤。然而,众所周知,胎盘是母亲和胎儿之间的选择性屏障。补充辅酶 Q10 是否可以穿过人类胎盘屏障尚未确定,这仍然是进一步研究的问题。 还值得注意的是,在培养的成纤维细胞或酵母模型中纠正辅酶 Q10 缺陷,但在有神经系统症状的患者中没有纠正,可能表明这些患者穿过血脑屏障的外源辅酶 Q10 摄取不足。确定补充辅酶 Q10 是否可以穿过人体血脑屏障是另一个需要进一步研究的问题。报告显示使用标记的CoQ10的31P-MRSI(磁共振波谱成像)或PET(正电子发射断层扫描)成像可能有助于进一步阐明这个问题。 此外,需要建立一种在新生儿筛查期间测定 CoQ10 水平的方法,以便能够在血脑屏障成熟之前识别和治疗原发性 CoQ10 缺乏的患者。尽管原则上可以在足跟血筛查期间采集的干血斑中测定 CoQ10 水平,但目前对于如何进行这一点尚未达成共识;这种一般性筛查将能够识别由新基因突变引起的病例,以及来自有原发性 CoQ10 缺乏病史的家庭的个体 除了 CoQ10 之外,服用补充剂是否对这些疾病有益。这种方法的基本原理之前已经在神经系统疾病的治疗方面进行了描述;考虑的补充剂包括与细胞能量生成和抗氧化活性相关的补充剂,例如 B 族维生素/NADH、左旋肉碱、维生素 D 和 α-硫辛酸 。 8、原发性 CoQ10 缺乏症中的线粒体功能障碍和氧化应激 关于线粒体呼吸链缺陷和氧化应激在 CoQ10 发病机制中的相对重要性,目前在原发性 CoQ10 缺乏症患者中,CoQ 突变类型、CoQ10 缺乏水平或氧化应激程度之间尚无明确关系。 对原发性辅酶 Q10 缺乏的培养皮肤成纤维细胞的研究表明,严重辅酶 Q10 缺乏对 ATP 合成的影响程度大于对 ROS 生成的影响,而中度辅酶 Q10 缺乏会导致更大程度的 ROS 生成,而能量合成相对不受影响。这项研究表明 CoQ10 缺乏对线粒体氧化应激有不同的影响。根据线粒体 ROS 生成和细胞脂质过氧化标记物、丙二醛和 4-羟基烯醛的测量,严重(<20% 残留 CoQ10 状态)和中度(>60% 残留 CoQ10)缺乏会导致氧化应激水平较低。然而,中等程度的缺乏(残留 CoQ10 状态的 30-40%)会导致线粒体氧化应激水平增加。 迄今为止,尚不确定为什么中等水平的辅酶 Q10 缺乏比更严重的辅酶 Q10 缺乏能够诱导更多的氧化应激。然而,中间辅酶 Q10 的缺乏可能会导致电子从 ETC 复合物 I 和 II 到 III 的低效转移,从而导致电子泄漏到分子氧和超氧化物生成增加,以及不稳定的 CoQ10 半醌异构体的产生增加,CoQ10 是一种ROS 生产的主要场所。 更严重的 CoQ10 缺乏状态会减少 ETC 中的电子转移,从而降低电子从链中泄漏的可能性。有趣的是,在一项研究中,具有 COQ9 和 PDSS2 突变的成纤维细胞被发现具有最低水平的残留 CoQ10 状态(分别为对照水平的 18% 和 22%),而具有 COQ2 突变的成纤维细胞具有中等水平的 CoQ10 缺乏(36-对照水平的 43%)并显示出最高水平的氧化应激产生。在辅酶 Q10 缺乏的“体外”人类神经细胞模型中,细胞辅酶 Q10 水平下降 24%(辅酶 Q10 残留状态为 76%),同时还伴随着 ETC 酶活性的整体丧失,发现会导致与对照水平相比,线粒体 ROS 水平增加了四倍。这一结果表明,与成纤维细胞相比,神经可能容易受到 CoQ10 状态小幅缺陷的影响;在后一种细胞中,直到细胞 CoQ10 水平下降至对照水平的 60-70% 时,ROS 生成和氧化应激生成的证据才明显。两种细胞类型之间差异的原因尚不清楚,但可能再次反映了细胞抗氧化状态的变化。重要的是,这些结果表明,诱导氧化应激所需的 CoQ10 缺乏程度可能因细胞类型而异。神经似乎特别容易受到辅酶 Q10 水平小幅缺陷的影响,这可能支持评估和监测疑似原发性辅酶 Q10 缺乏的患者大脑辅酶 Q10 状态的重要性。 9、原发性 CoQ10 缺乏症的治疗性补充 研究解决了联合服用抗氧化剂是否对原发性 CoQ10 缺乏症有益的问题。使用因 PDSS2、COQ2 和 COQ9 突变而导致原发性 CoQ10 缺乏的人皮肤成纤维细胞。虽然不影响细胞生物能,但服用维生素 C 可使氧化应激诱导的细胞死亡正常化,这表明补充维生素 C 或 E 等抗氧化剂可能对患者有益。迄今为止,还没有在原发性 CoQ10 缺乏的患者中补充维生素 C 和 E 或 α-硫辛酸等抗氧化剂(CoQ10 除外)的临床研究,目前此类研究是有必要的。 五、COQ2基因中的新型复合杂合变异引起的罕见眼肾综合征 1、报告展示一名 25 岁德系犹太人 (AJ) 血统男子因新发夜视困难而到诊所就诊。他的病史因活检证实的弥漫性肾小球硬化症和相关高血压而引人注目。对他的肾活检进行的免疫荧光研究表明,没有证据支持免疫复合物型疾病,并且检查的大多数肾小球均呈整体硬化。右眼 (OD) 最佳矫正视力为 20/30,左眼 (OS) 最佳矫正视力为 20/25,无传入瞳孔缺陷。对抗的视野受到限制;眼前节检查无异常。他的散瞳眼底检查显示神经看起来很健康,黄斑看起来很平坦,双眼也有透明的玻璃体。值得注意的是,他的周边有广泛的视网膜内色素迁移,呈环状排列,环绕双眼的后极。自发荧光显示环形图案中存在低自发荧光,反映了临床检查和彩色摄影中看到的骨针图案。谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)显示黄斑周围呈环形的外层视网膜萎缩,而中央凹处的外层视网膜结构保留 该患者的家族史值得注意,其他四个兄弟姐妹中的两个也有类似的眼科和医学史。父母无任何疾病表现,并否认家族血亲关系。他的第一个受影响的兄弟姐妹是 32 岁的哥哥,他在 21 岁时被诊断出患有“色素性视网膜炎”,并在 5 岁时因诊断为系膜硬化症而接受了肾脏移植。他的病史还因不明原因的肝酶升高和儿童急性淋巴母细胞淋巴瘤缓解而值得注意。在眼科检查中,这位兄弟姐妹的最佳矫正视力为 20/25 OD,20/30 OS,不存在相对传入瞳孔缺陷,并且对抗视野狭窄。角膜清晰,眼前节安静,但双眼患有 P1 后囊下白内障 。散瞳眼底检查显示神经呈苍白、呈杯状、扁平、正常的黄斑,与上述最小的兄弟姐妹相似,双眼后极周围有骨投射的外周环状图案和色素迁移 。彩色照片上,自发荧光成像显示与骨针状区域相对应的低自发荧光环,SD-OCT 显示黄斑周围呈环形图案的外层视网膜萎缩,与他的弟弟相似。 该患者的第二个受影响的兄弟姐妹是一名 28 岁的妹妹,同样有 23 岁时诊断出的“色素性视网膜炎”病史,并在 10 岁时因不明原因的终末期肾病接受了肾移植;她的出生史因右脚多了一个手指而引人注目。与她的两个受影响的兄弟姐妹类似,她双眼 (OU) 的最佳矫正中心视力相对较好,为 20/30,没有相对传入瞳孔缺陷。她的对抗视野收缩,角膜清晰,眼前段安静。她的双眼都有 P1 后囊下白内障。她的散瞳眼底检查显示神经看起来很健康,黄斑平坦且不明显,玻璃体清晰。同样,她的周边以后极 OU 周围的环中广泛的骨刺而引人注目,在 SD-OCT 上具有镜像自发荧光模式和外视网膜萎缩。 对所有三个兄弟姐妹进行了视网膜电图检查 (ERG),结果显示其模式与视杆细胞营养不良一致,且暗视反应无法检测到。所有受影响的兄弟姐妹都通过这种测试方式获得了相似的结果。为所有受影响的兄弟姐妹补充外源辅酶 Q10 来治疗潜在的 CoQ10 缺乏症,为期 6 个月,以确定是否可以在 ERG 读数上检测到任何改善(Tishcon Corp. Liposomal QH 10% ubiquinol 溶液,10-30毫克/公斤/天,在肾脏病学同事的指导下)。补充品并未显示出任何 ERG 改善;然而,治疗后最佳矫正视力和自发荧光视网膜萎缩面积均保持稳定。 2、两种新的隐性潜在致病变异 COQ2 (NM_015697.8):c.288dupC,p.(Ala97Argfs*56) 和COQ2 (NM_015697.8):c.376C > G,p.(Arg126Gly),它们一起复合杂合状态导致三个兄弟姐妹出现原发性 CoQ10 缺乏症。由于 COVID-19 大流行带来的限制,我们无法通过测量肌肉活检或成纤维细胞样本中的 CoQ10 水平来确认基因发现。然而,这些变异的致病性得到了多项观察结果的支持,包括所有三个受影响家庭成员的症状表现、群体数据库分析和计算机预测。这些变异在复合杂合状态下的组合主要表现为严重的进行性肾小球硬化症,导致年轻时最终进行肾移植,以及模仿视网膜色素变性的进行性视网膜变性。 COQ2基因的致病变异和临床表现,包括神经系统和肾脏受累,先前已在文献中报道过。COQ2 缺乏症的表现多种多样,可能与严重的多器官系统疾病 表:COQ2变异体和表型
NS,肾病综合征;ESRD,终末期肾病;MSA,多系统萎缩;RP– 色素性视网膜炎 伴有或不伴有神经系统症状的中间型肾病综合征有关,以及后来出现的较温和的多系统萎缩和色素性视网膜炎。与变异相关的残余 COQ2 功能被证明与表型的严重程度相关 。与之前报道的病例一样,患者表现出肾变性,但他们的独特之处在于,他们都没有出现神经系统异常(但出现了色素性视网膜炎)。COQ2基因是第一个被确定为发生改变后导致原发性 CoQ10 缺乏的原因 。尽管有几份关于COQ2变异导致原发性辅酶 Q10 缺乏症的报道,但文献中仅报道了3 名已证实COQ2基因变异与相关视网膜病变的患者。第一位患者是一个家庭中两个受影响的兄弟姐妹之一,他们出现肾病综合征、神经系统症状和视锥细胞视网膜病变。他受影响的妹妹仅出现孤立性肾病综合征。两个兄弟姐妹对于变异COQ2 (NM_015697.8):c.890A > G,p.(Tyr297Cys) 都是纯合的。另外两名患者是携带纯合变异COQ2 (NM_015697.8): c.328A > G, p.(Met128Val) 的兄弟姐妹,表现为多系统萎缩和色素性视网膜炎,无肾病临床症状。其中一位兄弟姐妹与我们系列中的患者类似,在年轻时(33 岁)被诊断出患有色素性视网膜炎,并在 70 岁时出现神经系统症状。尸检显示,她的视网膜显示视杆细胞和视锥细胞严重丧失,色素上皮细胞斑片状消失。另一个兄弟姐妹在 48 岁时患上夜盲症,随后被诊断出患有色素性视网膜炎。我们系列中的兄弟姐妹与上述病例不同,除了临床色素性视网膜炎外,还表现出严重的肾病,但没有神经系统受累。我们家族中的变体是预测没有残留蛋白质功能的破坏性移码变体和错义变体的组合。该家族中观察到的中间表型表明,p.(Arg126Gly) 变体与邻近的 p.(Met128Val) 相似,可能是具有残余活性的轻度变体。酵母的功能研究表明,p.(Met128Val) 是一种与残留活性相关的轻度变异,因此在纯合状态下会导致晚发表型。有趣的是,在色素性视网膜炎患者中发现了 p.(Met128Val) 和 p.(Arg126Gly) 变体,这表明该蛋白质区域可能对该蛋白质在眼睛中的正常功能至关重要。尽管兄弟姐妹中没有人表现出任何神经系统异常,但我们不能排除与之前报道的病例一样在以后的生活中神经系统受累的可能性。 有趣的是,COQ2是 CoQ10 生物合成途径中唯一一个在文献报道中与视网膜色素变性相关的基因。还有另外两份报告称患有严重 CoQ10 缺乏症和视网膜病变的患者在任何生物合成途径基因中均未确认变异;相反,这些病例中的 CoQ10 缺乏症是通过生化证实的。在这两个病例中都观察到年轻时存在严重的神经功能障碍。在一例已报告的严重辅酶 Q10 缺乏的年轻患者中,视网膜电图异常和轻度视网膜色素变性表明视网膜病变。在第二个病例中,一名辅酶Q10缺乏症患者在10岁时被诊断出患有色素性视网膜炎,并发左眼视神经萎缩和右眼白内障。在后一种情况下,COQ1基因测序未发现致病变异。生物合成途径中的其他基因与色素性视网膜病以外的其他眼部异常相关,例如视神经萎缩(例如,PDSS1 /2)。为什么COQ2是迄今为止唯一明确导致色素性视网膜病变的基因仍有待确定。 该家族尝试补充高剂量 CoQ10 的治疗未能改善 ERG 信号或视力,但视力保持稳定,自发荧光或光学相干断层扫描未观察到视网膜病变进展。这可能表明,即使已经受影响的区域没有改善,补充辅酶 Q10 也可以帮助保存存活的视网膜。因此,视网膜病变患者补充 CoQ10 应被视为一种可能的治疗方法,以稳定患有与致病性COQ2变异相关的眼部并发症的个体的剩余视网膜功能。如果在较早年龄和视网膜出现不可逆损伤之前开始补充辅酶Q10,其功效可能会更高。在之前报道的因COQ2基因变异引起的视网膜色素变性患者中,未进行辅酶 Q10 补充剂治疗 。在两名报道的患有COQ2基因变异的患者中,补充 CoQ10 后,神经系统表现显着改善,但对肾功能没有明显影响 。在一个报道的病例中,一名患有皮质类固醇抵抗性肾病综合征和脑肌病的患者在补充辅酶 Q10 后神经系统症状有所改善,但肾功能仍保持不变。然而,对 CoQ10 补充剂的反应似乎有所不同,正如在另一例具有纯合COQ2变异且表现出肾功能衰竭的患者中所看到的那样。初次补充 CoQ10(每天每公斤体重 30 毫克)20 天后,该患者对治疗有反应并恢复了肾功能。 对补充 CoQ10 的不同反应也可能是由于补充 CoQ10 或 CoQ10 类似物的生物利用度不同所致。几项研究调查了 CoQ10 前体的使用,这些前体可能会避开合成途径中的缺陷,并且此类前体可能是在与所描述的研究家族相似的家族中进行治疗的另一个考虑因素。其中一种前体是 4-羟基苯甲酸 (4-HBA),它是 COQ2 的底物。尽管该分子不会绕过 CoQ10 合成途径中 COQ2 介导的酶促步骤,但一项研究表明,在体外向 COQ2 缺陷的成纤维细胞补充 4-HB 似乎可以以剂量依赖性方式克服酶促缺陷,这意味着某些通过用这种 CoQ10 前体使有缺陷的 COQ2 酶饱和可以克服缺陷 。其他研究表明,COQ2 更下游的中间体,例如 β-间苯二酚酸 (β-RA) 和香草酸,可能比 CoQ10 或其类似物更有效地绕过 CoQ10 途径中的合成缺陷,尽管这些中间体被用来解决比COQ2 合成途径更下游的酶缺陷。需要进一步的临床研究来评估这些中间体作为原发性 CoQ10 缺乏综合征的可行治疗替代品的功效。 在本报告中提出了三名相关患者的罕见眼肾综合征,该综合征与COQ2基因中的新型复合杂合变异相关,导致原发性辅酶 Q10 缺乏,主要表现为色素性视网膜炎和肾功能衰竭。与之前描述的其他原发性 CoQ10 缺乏综合征不同,这些患者在就诊时并未表现出神经功能障碍。因此,临床上在考虑眼肾综合征患者的广泛差异时,不应错过这种罕见的实体,因为如果及早发现,它可能是可以治疗的。 原文参考: Salviati L, Trevisson E, Agosto C, et al. Primary Coenzyme Q10 Deficiency Overview. 2017 Jan 26 [Updated 2023 Jun 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from:http://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK/ Mantle, D.; Millichap, L.; Castro-Marrero, J.; Hargreaves, I.P. Primary Coenzyme Q10 Deficiency: An Update. Antioxidants 2023, 12, 1652. http://doi.org/10.3390/antiox Abdelhakim, A.H., Dharmadhikari, A.V., Ragi, S.D. et al. Compound heterozygous inheritance of two novel COQ2 variants results in familial coenzyme Q deficiency. Orphanet J Rare Dis 15, 320 (2020). http://doi.org/10.1186/s13023-020-01600-8
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